Damit Zellen gesund bleiben, müssen sie schädliche Proteine entsorgen. Forschende haben nun eine neue Klasse kleiner Moleküle entdeckt, die das zelluläre Recycling gezielt beschleunigen: Sie verstärken das Ubiquitin-Proteasom-System und fördern so den Abbau krankmachender Proteine wie IDO1. Das eröffnet neue Chancen für die Krebstherapie und andere Erkrankungen.
Die meisten in der modernen Medizin verwendeten Medikamente wirken als Inhibitoren, sie blockieren das aktive Zentrum eines Proteins oder verhindern dessen Interaktion mit anderen Molekülen. Das Protein selbst bleibt dabei jedoch in der Zelle erhalten, was verschiedene Nachteile mit sich bringen kann: Selbst inhibiert wirken manche Proteine als Signalgeber, mutierte Proteine können sich der Inhibierung entziehen, Inhibitoren müssen kontinuierlich in hoher Konzentration vorhanden sein und für viele Proteine sind schlicht keine Inhibitoren vorhanden.
Der noch relativ junge Forschungsansatz der „Targeted Protein Degradation“ (TPD) geht daher einen Schritt weiter: Krankmachende Proteine werden nicht nur gehemmt, sondern vollständig entfernt. Möglich machen das die sogenannten E3-Ligasen – Effektoren, die über die Proteine der Zelle wachen und alle Fehlerhaften in die zelluläre „Müllabfuhr“ schicken. Dazu werden sie mit einem Ubiquitin-Molekül versehen, das den Weg ins Proteasom – der Recyclingzentrale der Zelle – weist, wo sie in ihre Einzelteile zerlegt werden.
TPD-Ansätze bestehen meist darin, kleine Moleküle so zu konstruieren, dass sie das krankmachende Protein und die E3-Ligase physisch miteinander verbinden und dadurch den Abbau im Proteasom erzwingen. Über 30 Substanzen, die genau diese Wirkung haben, befinden sich derzeit in klinischen Studien.
Gleichzeitig hemmen und zerstören
Die nun entdeckten Moleküle – sogenannte iDegs – erweitern diesen Ansatz um ein neues Prinzip. Anstatt künstliche Brücken zu bauen, verstärken sie einen bereits vorhandenen Mechanismus. Die Forschenden konnten zeigen, dass iDegs an das immunmodulierende Enzym IDO1 binden und es damit für seine natürliche E3-Ligase KLHDC3 besonders angreifbar machen. Die Moleküle eröffnen also keinen völlig neuen Abbauweg, sondern verstärken einen bestehenden recycling-Schalter der Zelle. IDO1 wird durch die Wirkung der iDegs zugleich gehemmt und deutlich effizienter zerstört.
„iDegs zeigen ein völlig neues Prinzip für die Wirkstoffentwicklung“, erklärt Natalie Scholes, Senior Postdoc am CeMM und Co-Erstautorin der Studie. „Sie belegen, dass kleine Moleküle den natürlichen Proteinabbau einer Zelle verstärken können, anstatt ihn künstlich umzuleiten. Das ist wissenschaftlich elegant, weil es mit der Logik der Zelle arbeitet – und therapeutisch vielversprechend, weil Hemmung und Eliminierung in einem einzigen Schritt kombiniert werden.“
Krebs ohne Schutzschild
Das Enzym IDO1 (Indolamin-2,3-Dioxygenase 1) wandelt die Aminosäure Tryptophan in Kynurenin um, welches die Immunabwehr dämpft. Tumoren wie auch Viren nutzen diesen Stoffwechselweg als Schutzschild gegen das Immunsystem. In klinischen Studien hat man daher IDO1-Inhibitoren auf ihre Wirkung gegen Krebs und Viren untersucht, doch diese haben bisher enttäuscht – vermutlich auch deshalb, weil das Enzym neben seiner enzymatischen Funktion weitere Signale im Immunsystem steuert, die durch bloße Hemmung nicht unterdrückt werden.
iDegs könnten hier den entscheidenden Unterschied machen: Sie blockieren IDO1 nicht nur, sondern sorgen gleichzeitig dafür, dass es vollständig aus der Zelle verschwindet. Damit wird sowohl die Kynurenin-Produktion verringert als auch die zusätzliche immunsuppressive Wirkung des Enzyms beseitigt.
Die iDegs sind Abkömmlinge des Naturstoffs Myrtanol. In biochemischen und strukturbiologischen Experimenten konnten die Forschenden zeigen, dass iDegs das Häm-Molekül aus dem Enzym verdrängen und IDO1 so in eine Form bringen, die besonders leicht abgebaut wird. KLHDC3, das den normalen Grundumsatz von IDO1 kontrolliert, markiert das Enzym daraufhin deutlich effizienter. Für die Krebsimmuntherapie bedeutet das: Einer der zentralen Schutzmechanismen von Tumoren lässt sich gezielt ausschalten.
Doch der Ansatz ist nicht auf IDO1 beschränkt, betont Georg Winter, Direktor des AITHYRA-Instituts für Biomedizinische KI, Adjunct Principal Investigator am CeMM und Co-Studienleiter: „Mit iDegs betreten wir Neuland. Viele Proteine wechseln zwischen stabilen und instabilen Zuständen und verfügen wahrscheinlich über bislang unterschätzte Abbauwege. Wenn wir lernen, diese gezielt zu verstärken, eröffnen sich völlig neue Möglichkeiten, auch solche Proteine therapeutisch anzugehen, die bisher als Ziele nicht in Frage kamen.“
