Forschende vom DKFZ und HI-STEM haben einen zentralen Mechanismus des Therapieversagens bei akuter myeloischer Leukämie (AML) entschlüsselt: Vier unterschiedliche Subtypen von Leukämie-Stammzellen erklären, warum wichtige Medikamente ihre Wirkung verlieren – und die Leukämie zurückkehrt. Ein Durchbruch mit neuen Therapieansätzen.
Die Entdeckung schafft eine wichtige Grundlage für präzisere und langfristig erfolgreichere Behandlungsstrategien, die Resistenzmechanismen gezielt überwinden könnten.
Die akute myeloische Leukämie (AML) ist eine aggressive Form von Blutkrebs, die vor allem ältere Menschen betrifft und trotz verbesserter Therapien oft eine schlechte Prognose hat. In den letzten Jahren hat das zielgerichtete Medikament Venetoclax die Behandlung deutlich verbessert. In Kombination mit anderen Wirkstoffen zeigt es bei der AML oft gute Therapieerfolge und wird künftig die hochaggressive Chemotherapie zumindest teilweise ersetzen. Doch bei nahezu allen Patient*innen kehrt die AML zurück – in der Regel, weil einzelne Krebsstammzellen resistent gegen den Wirkstoff werden.
Forschende um Andreas Trumpp vom HI-STEM und DKFZ konzentrierten sich auf die Stammzellen der AML. Diese seltenen Zellen gelten als „Wurzel” der Erkrankung: Sie erneuern sich unbegrenzt selbst und sind verantwortlich für Therapieresistenz und Rückfälle. Die Wissenschaftler*innen analysierten Proben von mehr als 150 AML-Patient*innen und konnten zeigen, dass es nicht nur eine Art dieser Stammzellen gibt, sondern mindestens vier unterschiedliche Subtypen. Sie unterscheiden sich darin, welchem Entwicklungsstadium gesunder Blutzellen sie ähneln – und genau das bestimmt, wie sie auf Venetoclax-Therapien reagieren.
Wie sich Stammzellen der Medikamentenwirkung entziehen
Venetoclax blockiert das Protein BCL-2, dass das Überleben von Leukämiezellen sichert, und löst so den programmierten Zelltod (Apoptose) aus. Ein zentrales Ergebnis der Studie: Die Wirksamkeit des Medikaments hängt stark davon ab, von welchen Überlebensmechanismen die jeweiligen Leukämiestammzellen abhängig sind. Während einige Subtypen besonders auf BCL-2 angewiesen sind, nutzen andere alternative Strategien, um sich zu schützen. Besonders problematisch ist dabei die Fähigkeit der Krebszellen, sich unter Therapiedruck gewissermaßen „umzuprogrammieren” und in einen resistenten Zustand zu wechseln. Die Forschenden beobachteten, dass viele Leukämiezellen im Verlauf der Behandlung auf ein verwandtes Protein (BCL-xL) umsteigen – und sich so der Wirkung von Venetoclax entziehen.
Neue Therapieansätze: Subtypen gezielt behandeln
Die Studie zeigt auch konkrete Wege auf, wie diese Resistenz überwunden werden könnte – etwa durch die Kombination von Venetoclax mit einem BCL-xL-Inhibitor. Je nach Stammzell-Subtyp reagieren die Krebszellen auf unterschiedliche Wirkstoffe, sodass resistente Zelltypen gezielt mit Medikamenten behandelt werden könnten, die genau ihren Überlebensmechanismus blockieren. An Mäusen, denen Leukämiezellen der jeweiligen Patient*innen transplantiert wurden, konnten die Forschenden zeigen, dass solche Kombinationstherapien deutlich wirksamer sind als bisherige Standardbehandlungen.
Ein weiteres wichtiges Ergebnis: Die verschiedenen Stammzell-Subtypen lassen sich anhand spezifischer Biomarker identifizieren. „Das bedeutet: Künftig könnte bereits bei der Diagnose bestimmt werden, welche Patient*innen von welcher Therapie am meisten profitiert. Die Behandlung würde damit individueller, zielgerichteter und potenziell erfolgreicher”, erläutert Alexander Waclawiczek, Erstautor der Arbeit.
„Die Ergebnisse sollen dazu beitragen, die AML-Therapie in Zukunft stärker an den biologischen Eigenschaften der individuellen AML und insbesondere deren Leukämiestammzellen auszurichten, anstatt alle Patient*innen nach ähnlichem Schema zu behandeln”, sagt Studienleiter Andreas Trumpp. „Die Erprobung dieser neuen Behandlungsstrategie in einer klinischen Studie mit AML-Patient*innen wäre nun der nächste Schritt.”
Originalpublikation: Alexander Waclawiczek et. al: Leukemic stem cell subtypes determine venetoclax resistance and therapeutic vulnerabilities in AML CELL Stem Cell 2026; DOI: 10.1016/j.stem.2026.04.012
Quelle: Pressemitteilung des Deutschen Krebsforschungszentrum (dkfz.) vom 07.05.2026
