Sowohl Duvelisib, ein Phosphoinositid-3-Kinase(PI3K)-γδ-Inhibitor, als auch Ruxolitinib, ein Januskinase(JAK)-1/2-Inhibitor, sind wirksame Mittel zur Behandlung von peripheren und kutanen T-Zell-Lymphomen (PTCL und CTCL), die offenbar auf aktive, jedoch parallele Signalwege bei diesen Krankheiten abzielen. Während des ASH-Kongresses 2024 wurde eine Phase-I-Studie vorgestellt, die die duale Ausrichtung auf JAK und PI3K mit Ruxolitinib plus Duvelisib bei PTCL oder CTCL untersucht hatte.
Die Aktivierung des PI3K-Signalwegs ist für die Resistenz gegen Ruxolitinib verantwortlich, während die Aktivierung des JAK/Signal Transducer and Activator of Transcription(STAT)-Signalwegs für die Resistenz gegen die Duvelisib-basierte Therapie verantwortlich ist [1, 2]. Aufbauend auf diesen Beobachtungen wurde die jetzt während des ASH vorgestellte multizentrische Phase-I-Studie durchgeführt, in die Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem PTCL oder CTCL oder unbehandelter T-prolymphozytärer Leukämie (T-PLL) aufgenommen wurden.
In Teil I sollte die maximal verträgliche Dosis (MTD) durch ein 3+3-Design ermittelt werden, bei dem drei Dosisstufen (Ruxolitinib 20 mg PO BID plus Duvelisib 25mg, 50 mg oder 75 mg PO BID) untersucht wurden.
In Teil II wurde die Wirksamkeit in zwei Erweiterungskohorten für Patienten mit Lymphomen, die durch das Vorhandensein einer genetischen oder immunhistochemischen Aktivierung des JAK/STAT-Signalwegs (Kohorte A) oder durch das Fehlen einer JAK/STAT-Aktivierung (Kohorte B) gekennzeichnet waren, untersucht.
An vielen Histologien getestet
Insgesamt nahmen 49 Patienten an der Studie teil, davon 8 in Teil I und 41 in Teil II. Das Durchschnittsalter lag bei 65 Jahren (28–86). Die durchschnittliche Anzahl früherer Therapien betrug 2 (Spanne 0–12). Zu den Histologien gehörten 14 (29 %) T-follikuläre Helfer-Lymphome (TFH), 13 (27 %) periphere T-Zell-Lymphome, nicht anderweitig spezifiziert (PTCL, NOS), 7 (14 %) Mycosis fungoides (MF), 5 (10 %) T-PLL, 3 (6 %) ALK-negatives anaplastisches großzelliges Lymphom (ALCL), 3 (6 %) T-Zell-großgranuläre lymphatische Leukämie (T-LGL) und je 1 Patient mit ALK-positivem ALCL, adultem T-Zell-Lymphom/Leukämie und monomorphem epitheliotropem intestinalem T-Zell-Lymphom.
Die Auswertung des Teils I ergab, dass die Dosisstufe 1 (Ruxolitinib 20 mg BID plus Duvelisib 25 mg BID) als MTD akzeptiert wurde.
Gutes bis phänomenales Ansprechen je nach Histologie
Die Gesamtansprechrate (ORR) lag bei 41 %, die Rate des vollständigen Ansprechens (CR) bei 24 % und die Rate des teilweisen Ansprechens (PR) bei 16 %. Die mediane Dauer des Ansprechens (DOR) wurde nicht erreicht. Die ORR- und CR-Raten in Kohorte A betrugen 52 % und 29 % im Vergleich zu 14 % und 14 % in Kohorte B (p = 0,023). Die höchste Aktivität wurde bei TFH-Lymphomen (ORR 79 %, CR 64 %) und T-PLL (ORR 60 %, CR 0 %) beobachtet. Die ORR- und CR-Raten bei den anderen Histologien betrugen 67 % bzw. 33 % für T-LGL, 23 % bzw. 15 % für PTCL, NOS, und 14 % bzw. 0 % für MF. Auch in Fällen von Anzeichen von JAK/STAT-Aktivierung wurde eine sehr gute Wirksamkeit erzielt. Das Toxizitätsprofil dieses Schemas war überschaubar mit geringen Raten typischer PI3Ki-bezogener Toxizitäten wie Hepatitis, Hautausschlag oder Kolitis.
Dr. Annette Junker
Literatur:
- Moskowitz AJ et al. A phase 2 biomarker-driven study of ruxolitinib demonstrates effectiveness of JAK/STAT targeting in T-cell lymphomas. Blood 2021; 138(26): 2828–37
- Horwitz SM et al. Duvelisib plus romidepsin in relapsed/refractory T cell lymphomas: a phase 1b/2a trial. Nat Med 2024; 30(9): 2517–27
Quelle: Moskowitz A et al. Dual-Targeted Therapy with Ruxolitinib Plus Duvelisib for T-Cell Lymphoma. ASH 2024, Abstract #463
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