Psoriasis ist eine chronisch-entzündliche Autoimmunerkrankung, bei der IL-17A-produzierende T-Zellen, insbesondere TH17- und γδ-T-Zellen (γδT17), eine zentrale Rolle spielen. γδT17-Zellen zeichnen sich durch ihre hohe IL-17A-Produktion aus und tragen erheblich zur psoriatischen Entzündung bei. Ziel dieser Studie war es, die metabolischen Mechanismen zu untersuchen, die γδT17-Zellen unter psoriatischen Bedingungen antreiben, mit besonderem Fokus auf die Fettsäuresynthese (FAS) und aerobe Glykolyse. Zudem wurde die Hemmung des Enzyms Acetyl-CoA-Carboxylase 1 (ACC1) als mögliche therapeutische Strategie gegen Psoriasis untersucht.
Metabolische Reprogrammierung von γδT17-Zellen
Unter psoriatischen Bedingungen wechseln γδT17-Zellen von mitochondrialer Atmung hin zu aerober Glykolyse (Warburg-Effekt). Diese Veränderung wird durch eine Hochregulation von Glykolyse-assoziierten Genen wie Hif1a und Myc sowie Fettsäuresynthese-Genen wie Acly und Fasn angetrieben. Diese Umstellung ermöglicht die Bereitstellung von Energie und Vorläufern für die Fettsäuresynthese und unterstützt damit die IL-17A-Produktion.
Rolle der Fettsäuresynthese (FAS) für die Funktion von γδT17-Zellen
Die Fettsäuresynthese wurde als essenziell für die Funktion von γδT17-Zellen identifiziert. Die Hemmung von ACC1 durch Soraphen A (SorA) reduzierte die intrazellulären Lipidspeicher und führte zu einer signifikanten Abnahme der IL-17A-Produktion, ohne jedoch die Zellproliferation zu beeinträchtigen. γδT17-Zellen nutzen unter psoriatischen Bedingungen Palmitat aus der Fettsäuresynthese hauptsächlich zur Synthese von Neutralfetten und nicht zur Energiegewinnung durch β-Oxidation.
In-vivo-Befunde im Mausmodell
In einem Mausmodell für Psoriasis (IMQ-induzierte Hautentzündung) führte die genetische Ablation von ACC1 in γδT17-Zellen zu einer signifikanten Reduktion der Hautentzündung. ACC1-defiziente γδT17-Zellen zeigten eingeschränkte Fähigkeit zur Hautinfiltration und reduzierte IL-17A-Produktion, was zu weniger Hautrötungen und geringerer Hautdicke führte.
Übertragbarkeit auf menschliche γδ-T-Zellen
In vitro-Experimente mit menschlichen Vδ2+γδ-T-Zellen zeigten, dass die Hemmung von FAS durch SorA sowohl die Expansion als auch die IL-17A-Produktion dieser Zellen signifikant reduzierte. Dies deutet darauf hin, dass ACC1-vermittelte Stoffwechselwege auch bei menschlichen γδT17-Zellen eine zentrale Rolle spielen.
Die Ergebnisse zeigen, dass γδT17-Zellen unter psoriatischen Bedingungen eine metabolische Reprogrammierung durchlaufen, wobei Glykolyse und Fettsäuresynthese zentral für ihre Funktion sind. ACC1, ein Schlüsselenzym der Fettsäuresynthese, ist dabei unverzichtbar für die IL-17A-Produktion und die proinflammatorischen Effekte dieser Zellen. Die Hemmung von ACC1 stellt daher eine vielversprechende therapeutische Strategie zur Behandlung von Psoriasis dar, indem sie die Funktion der γδT17-Zellen gezielt beeinträchtigt. Diese Erkenntnisse eröffnen neue Ansätze für die Behandlung von Psoriasis und anderen IL-17A-assoziierten Autoimmunerkrankungen.
Originalpublikation: Kao YS, Lauterbach M, Lopez Krol A, et al. Metabolic reprogramming of interleukin17-producing γδ T cells promotes ACC1-mediated de novo lipogenesis under psoriatic conditions
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