Der bislang aus der Onkologie bekannte Transkriptionsfaktor PA2G4 treibt die epidermale Überproduktion bei Psoriasis an. Seine Blockade kann das unkontrollierte Zellwachstum stoppen und neue Therapieansätze eröffnen.
Da eine Subpopulation der Patient:innen nicht ausreichend auf bestehende Therapien anspricht oder im Behandlungsverlauf einen Wirkverlust erleidet, ist die Identifikation neuer therapeutischer Zielstrukturen von klinischer Relevanz. Das Proliferation-assoziierte Protein 2G4 (PA2G4) ist ein Transkriptionsfaktor, dessen zellwachstumsfördernde und apoptosehemmende Eigenschaften bislang vorwiegend im onkologischen Kontext beschrieben wurden. Die vorliegende Studie untersucht die pathophysiologische und immunologische Funktion von PA2G4 bei Psoriasis sowie dessen Eignung als potenzieller therapeutischer Angriffspunkt.
Methodik
Die Expression von PA2G4 in psoriatischer Haut wurde im Vergleich zu nicht-läsionalen Kontrollen mittels Bulk-, Single-Cell- und Spatial-RNA-Sequenzierung sowie Immunhistochemie analysiert. Für die funktionellen Untersuchungen wurden primäre humane Keratinozyten sowie rekonstruierte humane Epidermis-Modelle (RHE) verwendet. Dabei kam sowohl ein CRISPR/Cas9-vermittelter Knockout (KO) von PA2G4 als auch eine pharmakologische Inhibition durch das kleine Molekül WS6 zum Einsatz. Die zellulären Auswirkungen auf Proliferation, Differenzierung und Überleben wurden unter anderem durch RNA-Sequenzierung, Western Blot, Scratch-Assays und Annexin-V-Färbungen evaluiert.
Ergebnisse
Die Daten zeigen eine hohe Abundanz von PA2G4 in psoriatischer Haut, wobei die Expression primär auf basale, proliferierende Keratinozyten beschränkt ist. Die Genexpression korreliert positiv mit dem Schweregrad der Psoriasis, dem Ausmaß der Akanthose, der Infiltration von Neutrophilen sowie typischerweise hochregulierten Psoriasis-Genen.
Ein Knockout von PA2G4 in primären humanen Keratinozyten führte zu einer Unterdrückung von Proliferationswegen und einer Aktivierung von Differenzierungswegen. Konkret zeigte sich eine Herunterregulation proliferations- und inflammationsassoziierter Gene (u. a. MKI67, IL20, VEGFA, HIF1A) bei gleichzeitiger Hochregulation von Differenzierungs- und Zelladhäsionsmarkern (u. a. KRT6C, LCE2C, DSG4). In den funktionellen Assays reduzierte der PA2G4-KO die Keratinozyten-Proliferation, verringerte die Interleukin-22-induzierte Akanthose im RHE-Modell und förderte den Zelltod der Keratinozyten. Vergleichbare inhibitorische Effekte auf proliferations- und überlebensassoziierte Gene wurden durch die pharmakologische Hemmung mittels WS6 erzielt.
(sma)
Fazit
PA2G4 fördert laut Studie die Hyperproliferation und das Überleben von Keratinozyten bei Psoriasis und hat entscheidenden Einfluss auf die epidermale Homöostase. Die Inhibition von PA2G4 könnte demnach eine neue Behandlungsoption für Psoriasis darstellen.
Quelle: Raunegger, T., Wasserer, S., Eigemann, J., Hillig, C., Aydin, G., Kurzen, N., Schmidt-Weber, C. B., Menden, M. P., Garzorz-Stark, N., Weßels, I., Lauffer, F., & Jargosch, M. (2026). Proliferation-associated protein 2G4 promotes keratinocyte proliferation and survival in psoriasis. British Journal of Dermatology, ljag154. https://doi.org/10.1093/bjd/ljag154
