Die CAR-T-Zell-Therapie hat erfolgreich Einzug in die Therapie verschiedener hämatookonkologischer Erkrankungen gehalten. Verschiedene Untersuchungen zeigten, dass dieses immuntherapeutische Konzept auch ein viel versprechendes Potenzial bei soliden Tumoren und speziell beim Glioblastom (GBM) haben könnte, für das es seit fast drei Jahrzehnten keine nennenswerten Behandlungsfortschritte gibt. In der vorliegenden Untersuchung sollten geeignete Zielantigene identifiziert werden, um die CAR-T-Zelltherapie beim GBM zu verbessern.
Die Analyse der Expression von Zielantigenen erfolgte in Zelllinien und einem breiten GBM-Patient:innenkollektiv mittels Immunhistochemie (IHC), quantitativer PCR (qPCR) und Durchflusszytometrie. Die CARs wurden durch lentivirale Transduktion in T-Zellen exprimiert. Anschließend untersuchte man ihre antitumoralen Fähigkeiten In vitro, In vivo (orthotopische Mausmodelle) sowie im Ex vivo-Modell mit GBM-Organoiden aus Patient:innengewebe (patient-derived organoids; PDO), um die intratumorale Heterogenität dieser Tumorentität zu berücksichtigen.
Basierend auf den Screeningergebnissen konzentrierten sich die Untersuchenden auf das Glykosphingolipid GD2 und auf zwei neue, noch nicht veröffentlichte Antigenkandidaten. In In-vitro-Kulturversuchen mit sieben verschiedenen GBM-Zelllinien, die entweder eines oder mehrere der drei Antigene in unterschiedlichen Mengen exprimierten, zeigte sich, dass die jeweiligen CAR-T-Zellen auf einige, nicht aber auf alle Zelllinien ansprachen. Das gelang jedoch mit der Kombination der Produkte: In PDO-Experimenten wurden Organoide aufgelöst, und CAR-T-Zellen induzierten unter anderem die Apoptose in Tumorzellen, infiltrierten und proliferierten in PDO und reduzierten In vivo deutlich die Tumorlast, verhinderten weiteres Wachstum und boten einen Überlebensvorteil.
Das Fazit: GMB-Zelllinien, PDO und Xenotransplantate können über die identifizierten Antigene effizient angesprochen werden, was sie zu viel versprechenden Kandidaten für eine CAR-T-Zelltherapie beim GBM macht. Die Kombinationen der CAR-T-Zell-Therapeutika in Multi-Targeting-Ansätzen könnte ein wichtiger Schritt zur Überwindung der GBM-Heterogenität sein.
Dr. Katrina Recker
Quelle: Hübner J et al. CAR-T-Zellen beim Glioblastom: Auf dem Weg zur Multi-Targeting-Therapie (P381), im Rahmen der DGHO-Jahrestagung 2023 am 14.10.2023
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