In der randomisierten Phase-III-Studie CheckMate 743 wurde mit einer Nivolumab-Ipilimumab-Erstlinientherapie eine Verlängerung des Gesamtüberlebens (OS) bei Patienten mit nicht resektablem malignen Pleuramesotheliom im Vergleich zu einer Chemotherapie gezeigt. Beim diesjährigen ESMO konnten die aktualisierten 3-Jahres-Daten sowie erste Biomarkeranalysen präsentiert werden.
In der CheckMate 743-Studie erhielten insgesamt 605 Patienten randomisiert bis zu 2 Jahre Nivolumab plus Ipilimumab oder 6 Zyklen Cis- oder Carboplatin plus Pemetrexed. Primärer Studienendpunkt war das Gesamtüberleben. Als exploratorischer Endpunkt wurden u.a. die Biomarker Tumormutationslast (tumor mutational burden, TMB), der Lungen-Immun-Prognostik-Index (lung immune prognostic index, LIPI) und der 4-Gen-Entzündungssignatur-Score (4-gene inflammatory score: CD8A, STAT1, LAG3, CD274 [PD-L1]) untersucht.
Die 3-Jahres-Daten bestätigen mit einer minimalen Nachbeobachtungszeit von 35,5 Monaten die OS-Verlängerung durch die kombinierte Immuntherapie im Vergleich zur Chemotherapie. Im Median lebten Patienten unter Nivolumab plus Ipilimumab 18,1 Monate versus 14,1 Monate unter Chemotherapie (HR 0,73; 95%-KI: 0,61–0,87). Nach 24 Monaten waren 41 versus 27 % der Patienten und nach 36 Monaten 23 versus 15 % am Leben. In Subgruppenanalysen wurden insbesondere für Patienten mit nicht-epitheloiden Tumoren (n = 150; HR 0,48) und PD-L1-Expression ≥ 1 % (n = 451; HR 0,71) Hinweise auf einen Vorteil mit der Immuntherapie beobachtet. Dieses Ergebnis wurde aber nicht von einem schlechteren Erfolg der Immuntherapie getriggert – alle vier Subgruppen zeigten ein medianes OS im Bereich von 17,3–18,2 Monaten – sondern von dem OS-Ergebnis der Chemotherapie, das im Bereich von median 8,8 bis 16,7 Monate variierte. Bezüglich des progressionsfreien Überlebens (PFS) war der Unterschied zwischen den Studienarmen nicht signifikant verschieden (HR 0,92; 95%-KI: 0,76–1,11), aber die Dauer des Ansprechens (DOR) differierte mit median 11,6 versus 7,7 Monaten zugunsten von Nivolumab plus Ipilimumab.
Die exploratorische Analyse der Biomarker ergab für den 4-Gen-Entzündungssignatur-Score (niedrig versus hoch) einen Unterschied für Patienten unter Immuntherapie (HR 0,57; 95%-KI: 0,40–0,82), nicht aber unter Chemotherapie (HR 1,14; 95%-KI: 0,82–1,59). Für die Biomarker TMB und LIPI konnte ein Vorteil für die Immuntherapie gegenüber der Chemotherapie über alle Werte festgestellt werden. Die Höhe der TMB zeigte dabei keinen Einfluss auf den Therapieerfolg der Immuntherapie, wohingegen ein vorteilhafter LIPI-Score auch mit einem besseren Therapieerfolg für beide Studien-Therapien einherging.
Es wurden in der Langzeitbeobachtung keine neuen Sicherheitssignale gesehen. Bei 17 % der Patienten unter Immuntherapie versus 8 % unter Chemotherapie führten Nebenwirkungen zum Absetzen aller Therapiekomponenten. Das Absetzen von Nivolumab plus Ipilimumab führte nicht zu einer Verschlechterung der Wirksamkeit. 36 Monate nach Absetzen der kompletten Immuntherapie lebten noch 37 % dieser Patienten, im Vergleich zu 23 % der gesamten Studienpopulation. Das mediane OS der Patienten mit Abbruch von Nivolumab und Ipilimumab betrug 25,0 Monate. 34 % der Patienten hatten ein anhaltendes Ansprechen auch ≥ 3 Jahre nach dem Therapieabbruch.
Solange Peters konkludierte, dass die Ergebnisse der CheckMate 743-Studie mit zusätzlichen 12 Monaten Nachbeobachtungszeit Nivolumab plus Ipilimumab als Therapiestandard für Patienten mit nicht resektablem maligenem Pleuramesotheliom, unabhängig von der Histologie, bestätigen.
Autorin: Dr. Ine Schmale
Quelle: Peters S et al. First-line nivolumab + ipilimumab versus chemotherapy in patients with unresectable malignant pleural mesothelioma: 3-year update from CheckMate 743. ESMO 2021, Abstr. #LBA65
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