(Neo-)Adjuvante ­endokrine Therapie des primären ­Mammakarzinoms

Das Hormonrezeptor-positive Mammakarzinom ist die häufigste Brustkrebserkrankung. Moderne adjuvante endokrine Therapien wie Tamoxifen und Aromatasehemmer senken Rückfall- und Sterblichkeitsrisiken deutlich – dennoch fordert das Nebenwirkungsmanagement und die Therapiewahl viel Individualität.

Das Hormonrezeptor(HR)-positive Mammakarzinom stellt mit ca. 80 % der Diagnosen die häufigste Form der Erkrankung dar. Die Hormonrezeptorpositivität wird ab einer Estrogenrezeptor(ER)-Expression von ≥1 % angenommen, wobei die relativ seltenen Fälle (ca. 5 % aller HR-positiven Fälle) diejenigen mit schwacher ER-Expression (1–10 %) besonders zu betrachten sind. Auf diese wird im weiteren Verlauf näher eingegangen.

Adjuvante endokrine Therapie

Die adjuvante endokrine Therapie mit Tamoxifen über 5 Jahre ist bei Patientinnen mit HR-positivem Mammakarzinom mit einer Senkung der Rezidivwahrscheinlichkeit von bis zu 50 % (absolut ca. 13–15 % nach 15 Jahren) und einer Mortalitätssenkung von bis zu einem Drittel (absolut ca. 9–10 % nach 15 Jahren) [1, 2] in allen Subgruppen assoziiert. Die relativen Effekte scheinen in allen Gruppen ausgeprägt zu sein. Daten aus relativ alten Studien mit zum Teil unbekanntem HR-Status zeigten einen si­gni­fi­kanten Überlebensvorteil der 5-jährigen vs. 2-jährigen Tamoxifentherapien [3], auch wenn die 2-jährige Therapie mit einem signifikanten Vorteil gegenüber nihil, vor allem bei postmenopausalen Patientinnen, assoziiert war [4].

Nebenwirkungen der endokrinen Therapie

Die Tamoxifentherapie ist neben den Hitzewallungen und der Fatigue mit einer Steigerung der Thromboserate um den Faktor 2 (bis 3,5-fach während der Einnahme, jedoch nicht wesentlich danach) [5] und des Risikos für das Endo­me­trium­karzinom um den Faktor 2,4 gegenüber der Allgemeinbevölkerung assoziiert (absolut 2,6 %, vor allem jedoch bei postmenopausalen Patientinnen), beides jedoch ohne bisher signifikanten Effekt auf die Steigerung der vaskulär- bzw. Endometriumkarzinom-assoziierten Mortalität. Das Risiko für das kontralaterale Mammakarzinom wird ungefähr halbiert [1].

Die Aromatasehemmertherapie für 5 Jahre oder in der Sequenz mit Tamoxifen ist der alleinigen 5-jährigen Tamoxifentherapie bei Frauen mit postmenopausalem Mammakarzinom mit einer Senkung der Rezidivwahrscheinlichkeit um zusätzliche 30 % (absolut ca. 3 % in der Gesamtpopulation, in der Hochrisikopopulation, wie N+, T2–4 oder G3, absolut >5 %) und der Sterblichkeit relativ um ca. 15–20 % überlegen [6], sodass eine aromatasehemmerhaltige Therapie bei den meisten postmenopausalen Patientinnen durchgeführt werden soll, solange keine Kontraindikationen vorliegen. Nach den Auswertungen der Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group (EBCTCG) weist die 5-jährige Aromatasehemmertherapie verglichen mit der Switch-Strategie (2–3 Jahre Tamoxifen → 2 – 3 Jahre Aromatasehemmer oder vice versa) eine ähnliche Wirksamkeit auf. Vorteile der Aromatasehemmertherapie scheinen vor allem während der Einnahme zu bestehen.

Insgesamt wurden weniger Endometriumkarzinome (0,4 % vs. 1,2 %) aber mehr Knochenfrakturen (8,2 % vs. 5,5 %) beobachtet [6]. Die Osteoporoserisiken werden durch die Aromatasehemmer bei postmenopausalen Frauen um den Faktor –2 bis –3 (jedoch nur während der Therapie) gegenüber der Allgemeinbevölkerung gesteigert, beim Tamoxifen gibt es aktuell keine abschließende Evidenz. Es liegen Hinweise vor, dass bei prämenopausalen Frauen eine gewisse Steigerung der Osteoporoserate zu beobachten ist und bei postmenopausalen Frauen ein eher präventiver Effekt herrscht. Bei postmenopausalen Frauen sollte eine Beratung bzgl. der Prophylaxe mit der Einnahme von Ca (1.000–1.200 mg/d) und Vitamin D (min 800–1.000 IU/d), sportlicher Betätigung und der zweijährlichen DXA-Messung erfolgen. Des Weiteren wäre auch eine prophylaktische Gabe von Bisphosphonaten, die sowohl präventiv auf das Frakturrisiko wirken, als auch das relative Rückfallrisiko in dieser Population um ca. 30 % senken können, zu erwägen [7].

Verlängerte endokrine Therapie

Das HR+ Mammakarzinom ist mit dem Problem der späten Metastasierung beim HR+, bis zu 20 Jahre und später nach der Primärdiagnose, vergesellschaftet, welches klinisch höchst relevant ist [8]. Hiermit wird seit Jahren die Frage der verlängerten endokrinen Therapie untersucht. Eine 10-jährige Tamoxifentherapie ist der 5-jährigen Therapie bzgl. der Rezidivwahrscheinlichkeit und der Sterblichkeit (Senkung um ca. 20 %, absolut um ca. 3–4 %) überlegen [9], wobei sich die Effekte vor allem nach dem 10. Jahr der Therapie manifestieren. Aktuell wird diese v. a. bei prämenopausalen Patientinnen mit erhöhtem Risikoprofil empfohlen. Die verlängerte Tamoxifentherapie ist mit einer Steigerung der thromboembolischen Ereignisse um den Faktor 1,9, des Endometriumkarzinoms (um den Faktor 1,7 [absolut 3,1 % vs. 1,6 %]) jedoch ohne Steigerung der Mortalität assoziiert.

Kritisch wäre hier anzumerken, dass in der ATLAS-Studie >90 % der Patientinnen postmenopausal waren und keine der Patientinnen eine Aromatasehemmer-Vorbehandlung bzw. ovarielle Suppression erhalten hat.

Als weitere Option in der postmenopausalen Situation besteht die Möglichkeit, nach 5-jähriger Tamoxifentherapie (beispielsweise begonnen in der Prä-/Perimenopause) einen Aromatasehemmer für weitere 3–5 Jahre zu geben. Diese Strategie war in der MA-17 und anderen kleineren Studien mit einer Senkung der Rezidivwahrscheinlichkeit um circa ein Drittel assoziiert [10, 11].

Nach einer 5-jährigen aromatasehemmerhaltigen Therapie (als Monotherapie oder in Sequenz nach Tamoxifen) nach Primärdiagnose ist die Wirksamkeit der erweiterten endokrinen Therapie mit einem Aromatasehemmer zusätzlich für bis zu 5 Jahre geringer ausgeprägt [11]. Die meisten Studien zeigen eine Senkung des Rezidivrisikos um 10–30 % (bis ca. 3–5 % absolut) [12, 13], ohne bisher nachweisbaren signifikanten Einfluss auf das Gesamtüberleben [14]. Eine 10-jährige aromatasehemmerhaltige Therapie ist ebenfalls in randomisierten Studien nicht mit einem Überlebensvorteil gegenüber der 7– bis 8-jährigen Therapie assoziiert [15, 16], wobei hier betont werden muss, dass die relative Risikoreduktion in der Metaanalyse in Studien mit der insgesamt 10-jährigen Behandlung stärker als in denen mit 7–8-jähriger Behandlungsdauer ausgeprägt war. Im Rahmen von vielen Studien wurde versucht eine Gruppe zu identifizieren, die besonders von diesem Konzept profitiert. So konnte im Rahmen der DATA-Studie gezeigt werden, dass die Patientinnen mit einer nodal-positiven T2–4-Situation und der hohen Expression von beiden Estrogen- und Progestoronrezeptoren besonders von diesem Konzept profitieren (hier bis zu 13 % weniger Rezidive nach 10 Jahren, 33 % relative Reduktion) [17]. Ebenso zeigte sich in der NSABP-B-42-Studie, dass diejenigen Patientinnen mit einem moderat erhöhten genomischen Risiko (und hiermit auch mit einer weiterhin hohen Expression des ER-Signalweges) in der genomischen Signatur (hier Mammaprint) von der Strategie am meisten profitieren [18].

Somit wird von der Mamma-Kommission der Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie e. V. (AGO Mamma) die erweiterte endokrine Therapie über 7–8 Jahre bei postmenopausalen Patientinnen mit erhöhtem Rezidivrisiko empfohlen (▶Abb. 1, 2) [19].

Bei prämenopausalen Patientinnen mit niedrigem Rezidivrisiko sollte Tamoxifen für 5 Jahre weiterhin als Standard empfohlen werden. Bei Patientinnen mit einer Kontraindikation gegenüber Tamoxifen kann die alleinige ovarielle Suppression erwogen werden [20].

Ovarielle Suppression

Die Anwendung der ovariellen Suppression (OFS) stellt eine der größten Kontroversen in der Behandlung des prämenopausalen Mammakarzinoms dar. Deren Anwendung zusätzlich zu Tamoxifen ist mit einer Senkung der Rezidiv- und Mortalitätswahrscheinlichkeit um ca. 30 % (absolut bzgl. Rezidiv 12 % bzw. 8 % Mortalität) [21] assoziiert, diese Effekte sind in allen Altersgruppen präsent, auch wenn diese bei Frauen, die jünger als 45 Jahre alt sind, deutlich stärker ausgeprägt sind. Bei prämenopausalen Patientinnen mit erhöhtem Rezidivrisiko (v. a. bei denjenigen, die nach einer [neo-]adjuvanten Chemotherapie trotzdem noch einen prämenopausalen Status aufweisen bzw. denjenigen mit Lymphknotenbefall, Tumorgröße >2 cm, G3 oder anderweitig tumorbiologisch erhöhtem Rezidivrisiko, Alter <35 Jahre) soll die ovarielle Suppression für 2–5 Jahre eingesetzt werden. Demgegenüber scheint Tamoxifen allein bei prämenopausalen Patientinnen mit Stadium I, luminal A HR+/HER2- Mammakarzinom ohne Indikation zu einer adjuvanten Chemotherapie ausreichend zu sein. Die optimale Dauer der OFS ist nicht abschließend geklärt und sollte sich vor allem je nach Nebenwirkungsprofil orientieren. Diese ist mit signifikant mehr Hitzewallungen, Schlafstörungen und Scheidentrockenheit assoziiert.

OFS kann mit Tamoxifen oder mit einem Aromatasehemmer (in diesem Fall durchgehend für die gesamte Behandlungsdauer) kombiniert werden. Die Metaanalyse zeigt einen nur sehr moderaten Vorteil zugunsten der Aromatasehemmer vs. einer Tamoxifentherapie bzgl. Rezidiv (ca. 20 % Reduktion und ca. 3 % absoluter Vorteil) in der unselektierten Population [22]. Dieser Vorteil wird mit mehr Knochenfrakturen und nicht signifikant weniger Endometriumkarzinomen erkauft. In der aktuell präsentierten 15-Jahres-Analyse der SOFT/TEXT-Studie scheint die 5-jährige Kombination mit dem Aromatasehemmer (in diesem Fall Exemestan) einen stärkeren Effekt auf die Senkung des Fernmetastasenrisikos (25 % relative Risikoreduktion bzw. ca. 4 % absolut in der Hochrisiko-[chemotherapiebehandelten]HR+/HER2- Gruppe) bei schlechterer Verträglichkeit im Vergleich zu der Kombination mit Tamoxifen aufzuweisen.

Auch in der aktuellen 20-Jahres-Analyse konnte jedoch kein signifikanter Gesamtüberlebensunterschied nachgewiesen werden, auch wenn in einzelnen Gruppen (wie z. B. diejenigen unter 35 Jahren, fast alle chemotherapiebehandelt) ein bis zu 14 %iger absoluter Mortalitätsvorteil beobachtet wurde. In der Gesamthochrisikogruppe unterscheiden sich die 15-Jahres-Überlebensraten nur um 1–2,5 % [23].

Bei der HR+/HER2+ Kohorte ist die Hinzunahme der OFS bei Patientinnen mit prämenopausaler Situation nach der Chemotherapie von großer Bedeutung. In SOFT/TEXT-Studien lief die Gruppe mit Tamoxifen + OFS am besten in der Überlebensanalyse, in der explorativen Analyse der HERA-Studie hatte die Gruppe mit Exemestan + OFS einen Überlebensvorteil gegenüber Tamoxifen + OFS [24].

Bei Hochrisikopatientinnen mit chemotherapieinduzierter Amenorrhö erscheint die Überwachung des Hormonstatus sinnvoll, um im Fall der biochemisch nachweisbaren prämenopausalen Hormonwerte eine ovarielle Suppression auch noch bis zu 2 Jahre nach dem Beginn der endokrinen Therapie zu indizieren [25], so wie es in der ASTRRA-Studie aus Korea durchgeführt wurde.

Falls eine endokrine Therapie mit den Aromatasehemmern durchgeführt wird, sollte zum einen daran gedacht werden, dass es v. a. unter Aromatasehemmern häufig, in über 30 % der Fälle, zu einer Rückkehr der ovariellen Funktion im Fall der chemotherapieinduzierten Amenorrhö kommt (bei jungen Frauen noch häufiger) und sich dieses negativ auf die Prognose auswirkt [26], sodass bei diesen Patientinnen großzügig entweder die ovarielle Funktion engmaschig kontrolliert werden sollte oder prophylaktisch GnRH-Analoga eingesetzt werden sollten. Des Weiteren soll im Fall der ovariellen Suppression oder der vorzeitigen Menopause die Knochendichte regelmäßig überwacht werden bzw. sollte der Einsatz der Bisphosphonate (z. B. Zoledronsäure 4 mg halbjährlich) erwogen werden, der auch mit einer Rezidivrisikoreduktion bei jüngeren Patientinnen, die mit einer ovariellen Suppression behandelt werden, assoziiert ist [27].

Das Thema der ovariellen Suppression ist insofern auch von Bedeutung, da es immer noch ungeklärt ist, ob nicht zumindest ein beträchtlicher Teil der Effektivität der adjuvanten Chemotherapie über die chemotherapieinduzierte Amenorrhö bei prämenopausalen Patientinnen zu erklären wäre, da bei Patientinnen >50 Jahren und mit 1–3 befallenen Lymphknoten und günstiger Biologie (Recurrence Score <26) in der Tat kein Überlebensvorteil gezeigt werden konnte, im Gegensatz zu einem moderaten jedoch signifikanten Effekt bei jüngeren Frauen in derselben »tumorbiologischen« Konstellation [28].

Neoadjuvante und präoperative 
endokrine Therapie

Die endokrine Therapie +/- ggf. Kombinationstherapie kann auch in einigen Situationen im Sinne einer neoadjuvant Therapie durchgeführt werden (z. B. eingeschränkte Operabilität/Notwendigkeit der Tumorverkleinerung), v. a. in den Fällen, in denen eine ansonsten infrage kommende neoadjuvante Chemotherapie aufgrund der gesichert günstigen Tumorbiologie (bei Patientinnen mit Nodalnegativität oder vor allem bei postmenopausalen Patientinnen mit bis zu 3 befallenen Lymphknoten) oder aufgrund der Komorbiditäten/eingeschränkten Lebenserwartung als nicht sinnvoll erachtet wird. Ein optimales klinisches Ansprechen wird am ehesten 6–8 Monate nach der neoadjuvanten endokrinen Therapie erreicht [29].

Demgegenüber steht die kurze endokrine Therapie (sog. endokrine Induktionstherapie), die präoperativ (oder vor der erneuten Stanzbiopsie vor einer möglichen neoadjuvanten Chemotherapie) für 2–4 Wochen gegeben wird, um anhand des Ki-67-Verlaufs deren Effektivität abzuschätzen. Ein postendokrines Ki-67 ≤10 % ist in allen Studien mit einer guten Langzeitprognose assoziiert [30–32]. Gerade bei Patientinnen mit grenzwertigen Chemotherapieindikationen (auch nach dem Einsatz der genomischen Signaturen, die bzgl. des Einsatzes der adjuvanten Chemotherapie wie OncotypeDx oder Mammaprint prospektiv bei prä- und postmenopausalen Patientinnen evaluiert wurden) ist der postendokrine Ki-67-Wert ein inzwischen in der WSG-ADAPT-Studie prospektiv validiertes Tool, um eine möglichst personalisierte Therapieentscheidung in der Gesamtzusammenschau mit der Tumorbiologie und den klinischen Prognosefaktoren herbeizuführen. Im Rahmen der gepoolten Analyse der WSG-ADAPT/ADAPT-cycle-Studien konnte nicht nur die stärkere Ki-67-Supression unter Aromatasehemmern vs. Tamoxifen, sondern auch der Effekt der OFS schon nach einer kurzen Behandlung von 3–4 Wochen beobachtet werden [33]. Sinnvollerweise sollte präoperativ möglichst dieselbe endokrine Therapie evaluiert werden, die für den adjuvanten Einsatz geplant wird, um auch die spätere Substanzwahl (z. B. Tamoxifen oder Aromatasehemmer in der prämenopausalen Situation) individueller zu gestalten.

Östrogenrezeptor-schwach-positive ­Mammakarzinome

Die Östrogenrezeptor-schwach-positiven Mammakarzinome verhalten sich ähnlich wie triple-negative Mammakarzinome, weisen häufig eine aggressive Biologie auf [34, 35] und retrospektive Analysen deuten auf eine eingeschränkte Effektivität der endokrinen Therapie hin [36, 37]. Die Gruppe weist eine relativ hohe Interobserver-Diskordanz auf [38], sodass eine Qualitätskontrolle bzw. ggf. eine Zweitbestimmung streng empfohlen wird [39]. In dieser Gruppe sollte die Indikation zur adjuvanten endokrinen Therapie individuell in der Abwägung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses im Licht der Nebenwirkungen streng abgewogen werden, vor allem vor dem Hintergrund der aktuellen Registerdaten aus den USA, die trotz niedriger ER-Expression auf einen Überlebensvorteil der endokrinen Therapie in dieser Kohorte hinweisen [40]. Ähnliche Ergebnisse zeigt die Metaanalyse der adjuvanten Tamoxifenstudien [1], die die Effektivität der Therapie ab einem ER-Wert ≥10 fmol/mg (in der ELISA-Bestimmung) zeigen, der wiederum am ehesten mit dem immunhistochemischen Cut-Off-Wert von ≥1 % in den meisten Studien korreliert [41]. In einigen Untersuchungen wird die kürzere endokrine Therapie als mögliche Alternative in dieser Patientinnengruppe diskutiert [42].

Management der Toxizität

Gerade bei längerer endokriner Therapie ist die Compliance gegenüber der endokrinen Therapie eine der größten klinischen Herausforderungen, weil bis zu 40 % der Patientinnen die Behandlung aufgrund der Toxizität früher abbrechen [43]. Diese Non-Adhärenz ist mit einer erhöhten brustkrebsspezifischen Mortalität gerade bei sehr jungen Frauen assoziiert [44]. Neuere Untersuchungen zeigen zwar eine niedrigere Rate der Non-Adhärenz von ca. 15 %, die auf einen positiven Effekt des Therapiewechsels (z. B. Aromatasehemmer-Tamoxifen und vice versa) hinweist [45].

Es ist wichtig, die Patientinnen von der Notwendigkeit der Therapie zu überzeugen, durch sorgfältige Anamnese das Bewusstsein für Nebenwirkungen sowie für therapieunabhängig auftretende Beschwerden zu schärfen und diese adäquat zu behandeln. Neuerdings werden die digitalen Gesundheitsanwendungen (DIGAs wie z. B. PINK, CANKADO etc.) als möglicher Ansatz kontrovers diskutiert, um die Adhärenz zu steigern [46, 47].

Da ca. 1/3 aller Mammakarzinome bei prämenopausalen Frauen auftreten, ist das Thema der möglichen Schwangerschaft beim HR+/HER2- Mammakarzinom von besonderer Bedeutung. Es existiert naturgemäß keine prospektiv randomisierte Studie zu dieser Problematik. In der prospektiven POSITIVE-Studie wurden bei 516 Patientinnen mit größtenteils Stadium I–II HR+ Mammakarzinom (1/3 wurde chemotherapievorbehandelt) nach 18–30 Monaten der endokrinen Therapie rekrutiert. Die endokrine Therapie konnte für bis zu 2 Jahre unterbrochen werden (nach 3 Monaten wash-out, aktuell ggf. auch länger empfohlen). Nach der Schwangerschaft sollte die endokrine Therapie bis zur Gesamtdauer von 5–10 Jahren gestartet werden. Nach der medianen Nachbeobachtungszeit von 41 Monaten wurden bei insgesamt 4,5 % der Patientinnen Fernmetastasen festgestellt (8,9 % jegliches Rezidiv). In einer externen Kontrollgruppe der Patientinnen aus der SOFT/TEXT-Studie, die ähnliche Charakteristika aufwiesen, lag die Fernmetastasierungsrate bei 5,8 % [48].

Bei 74 % der Patientinnen wurde mindestens eine Schwangerschaft festgestellt, von diesen wurde bei 86 % mindestens eine Geburt berichtet [49].

Bzgl. der Toxizität der Therapie stehen vor allem die Gelenkbeschwerden bei postmenopausalen Patientinnen (in bis zu 70–80 %) und bei prämenopausalen Patientinnen die Hitzewallungen (bis zu 70–80 % bzw. 50 % bei postmenopausalen Patientinnen) und Nachtschweiß (jeweils 50 % vs. 30 %) [45], wobei der übergeordnete Begriff der vasomotorischen Beschwerden häufig dafür genutzt wird und hier Gesamtraten bis zu 90 % berichtet werden [50], im Mittelpunkt. Scheidentrockenheit, Libidoverlust und die Stimmungsschwankungen werden auch in bis zu 80 % der Fälle berichtet.

Bzgl. der Hitzewallungen wurden aktuell die Daten der randomisierten placebokontrollierten OASS-Studie zum Einsatz von Elinzanetant, Neurokinin-1– (NK-1) und NK-3-Rezeptorantagonist, bei 474 Mammakarzinom-Patientinnen mit menopausalen Beschwerden publiziert. Hier wurde in der Tat über eine >50 % Verbesserung der Beschwerden in 61 % der Fälle (vs. 28 % bei Placebo) berichtet [51]. Leider ist die Studie zu klein, um einen Einfluss auf die Rezidivhäufigkeit zu untersuchen, die Daten an gesunden Teilnehmerinnen zeigen jedoch eher niedrigere Östradiol- und Progesteronwerte unter Elinzanetant bei prämenopausalen Patientinnen [52].

Aktuell (Stand: 08/2025) ist das Medikament sowohl durch die FDA als auch durch die EMA in keiner Population zugelassen.

Ein ähnliches Medikament Fezolinetant (Veoza®) ist zwar bei Frauen mit postmenopausalen Beschwerden zugelassen, es liegen jedoch keine Daten zum Einsatz bei Mammakarzinompatientinnen vor. Hier läuft aktuell die HIGHLIGHT-1-Studie (auch in Deutschland), die diese Fragestellung untersucht.

Aktuell werden die kognitive Verhaltenstherapie, Akkupunktur, Antidepressiva (selektive Serotonin-Reuptake-Inhibitoren wie Venlafaxin), Antikonvulsiva wie Clonidin und Oxybutynin empfohlen. Gerade wenn depressive Symptome bestehen sollten, wäre Venlafaxin (beginnend mit 37,5 und dann 75 mg/d) die Methode der Wahl, für welches die Senkung der Hitzewallungen von bis zu 60 % berichtet wurde, jedoch ist diese Behandlung auch nicht nebenwirkungsfrei [53, 54].

Bzgl. der Arthralgie scheint, dass die sportliche Betätigung (v. a. im Sinne der supervisierten Therapie) die effektivste Maßnahme jenseits der symptomatischen Therapie darstellt [55].

Akkupunktur scheint sowohl bei Arthralgie als auch, wie schon erwähnt, bei vasomotorischen Symptomen eine Wirkung zu haben, die über den Placeboeffekt hinausgeht [56]. Der selektive Serotonin-Wiederaufnahme-Inhibitor (SSRI) Duloxetin (30 mg für 1 Woche und dann Steigerung auf 60 mg für 11 Wochen) und Omega-3-Fettsäuren haben auch eine nachweisbare Wirkung auf die aromatasehemmerinduzierte Arthralgie, jedoch interessanterweise in den explorativen Analysen nur bei adipösen Patientinnen [57]. Daten zur Vitamin-D3-Supplementierung scheinen auch heterogen zu sein. Von Bedeutung wäre sicherlich die Prüfung der Knochendichte und der großzügige Einsatz der Bisphosphonate auch aufgrund der bekannten adjuvanten Wirkung.

Ein Wechsel der Aromatasehemmer bzw. kurze Therapiepausen bis zu 3 Monaten im weiteren Verlauf der Therapie, die ohne negativen Einfluss auf die Prognose sind, scheinen in bis zu 1/3 der Fälle auch die Symptome zu verbessern [57].

Bzgl. der kurzen niedrigdosierten vaginalen Estrioltherapie für die Scheidentrockenheit (Schema: 4 Wochen tägl. 1 x 1, dann 8 Wochen lang 3 x 1 pro Woche, dann Fortführung 1–2 x pro Woche) legen die aktuellen Populationsanalysen nahe, dass die brustkrebsspezifische Mortalität nicht erhöht wird [58], jedoch ohne Daten aus prospektiven randomisierten Studien, sodass die Zulassungssituation und der forensische Aspekt nicht zu vernachlässigen sind, sodass den nicht hormonellen Methoden aktuell noch Vorzug gegeben wird.

Endokrinbasierte Therapie

Bei Patientinnen mit hohem Rezidivrisiko (N1-Situation mit einem G3-Tumor oder T3-Tumor bzw. N2–3-Stadium) sollte eine adjuvante endokrine Therapie eine Kombination mit 2 Jahren Abemaciclib enthalten. Im Rahmen der MonarchE-Studie konnte nach einer 54-monatigen medianen Nachbeobachtungszeit eine signifikante Senkung der Rezidivwahrscheinlichkeit (bzw. der Fernmetastasierungsrate) um ein Drittel erreicht werden (absoluter Unterschied von ca. 8–7 %). Die Unterschiede im Gesamtüberleben sind bis dato nicht signifikant [59]. Die Therapie mit Abemaciclib ist mit einer Neutropenie Grad 3–4 in bis zu 20 % der Fälle und Diarrhö Grad 3–4 in bis zu 8 % der Fälle als auch mit Zunahme der Fatigue, Pneumonitis und der Alopezie (meistens Grad 1) assoziiert. Abemaciclib kann sowohl mit Tamoxifen als auch mit den Aromataseinhibitoren kombiniert werden. Zu beachten wäre jedoch die signifikante Erhöhung des Risikos für das thromboembolische Ereignis (bis zu Faktor 2–4, kumulativ bis 2,5 %). Interessanterweise konnten in einer kleinen Studie falsch-positive Werte (Abbott Alinity, Chemiluminescent Micropartikel Immunoassay [CMIA]) für Östradiol unter Abemaciclib gemessen werden.

Bei Patientinnen mit HR+/HER2- Mammakarzinom (N2–3 Situation oder s. g. CPS-Score >3 nach der neoadjuvanten Chemotherapie) und erhöhtem Rezidivrisiko sowie Nachweis einer Keimbahnmutation in den BRCA1/2-Genen sollte die endokrine Therapie um Olaparib für 1 Jahr ergänzt werden. Im Rahmen der OlympiaA-Studie (die jedoch nur ca. 20 % der Patientinnen mit HR+/HER2- Mammakarzinom ohne CDK-4/6-Vortherapie inkludiert hatte) konnte in der aktuellen Analyse nach 6-jähriger medianer Nachbeobachtungszeit die Rezidiv- bzw. Fernmetastasierungswahrscheinlichkeit um ca. 30 % gesenkt werden (absoluter Unterschied von ca. 10 %). In der Gesamtstudie war auch das Gesamtüberleben signifikant besser als in der Placebogruppe, wobei sich hier aufgrund der relativ kleinen Größe der HR+/HER2- Subgruppe, keine abschließende Aussage ableiten lässt (absoluter Unterschied zum Zeitpunkt der Analyse von ca. 2 % zugunsten von Olaparib). Unklar bleibt die Frage inwieweit bei diesen Patientinnen sowohl Abemaciclib als auch Olaparib (beispielsweise sequenziell, da für die Kombination keine Sicherheitsdaten vorliegen) oder eine der beiden Substanzen zum adjuvanten Einsatz kommen sollte. Für Abemaciclib liegen Hinweise vor, dass der adjuvante Einsatz auch bei Patientinnen mit einer BRCA1/2-Mutation effektiv funktioniert [60]. Die Beantwortung dieser Frage setzt jedoch eine flächendeckende Testung dieser Patientinnen auf das Vorliegen der BRCA1- oder 2-Mutation voraus, was aktuell trotz der Möglichkeiten viel zu selten passiert.

Seit Herbst 2024 liegt auch die Zulassung für den adjuvanten Einsatz von Ribociclib anhand der Daten der NataLEE-Studie vor. Hier wurde bei Patientinnen mit einer T2-, N0-Hochrisikosituation (G3 oder Ki-67 ≥20 % oder hohes genomisches Risiko) oder T3– oder N+ Situation die Aromatasehemmertherapie (+ OFS bei prämenopausalen Patientinnen) mit 3-jähriger Ribociclib-Therapie kombiniert. Hier konnte nach 44 Monaten der Nachbeobachtungszeit ein ähnlicher Effekt von ca. 30 % weniger Rückfällen erreicht werden, sodass die aktuellen Empfehlungen national (AGO Mamma) oder international in der besagten Situation die Kombination befürworten. Die Daten zum Gesamtüberleben sind noch nicht reif. Die Therapie mit Ribociclib ist mit einer Neu­tro­penie­rate Grad 3–4 von 44 % und Erhöhung der Leberenzyme in über 10 % der Fälle assoziiert. Aufgrund einer möglichen QTc-Zeit-Verlängerung sollte ein EKG vor Beginn und nach 2 Wochen der Therapie erhoben werden [61].

Im Rahmen der zahlreichen laufenden Studien wird aktuell geprüft, ob die neuen Ansätze der endokrinen Therapie wie beispielsweise SERDs (selektive Estrogenrezeptor-Degrader), wie Elacestrant, Camizestrant, Giredestrant, Imlune­strant, die zum Teil vielversprechende Ergebnisse in der metastasierten Situation gezeigt haben, auch in der adjuvanten Situation sequenziell zum Einsatz von Standard endokriner Therapie mit/ohne Ribociclib/Abemaciclib oder auch in Kombination damit die Effektivität der endokrinen Therapie steigern könnten.

Aktuell wurde beim San Antonio Breast Cancer Symposium eine Zwischenanalyse der ersten dieser Studien, LIDERA (n = 4.170), zum Einsatz von Giredestrant vs. endokrine Therapie nach Wahl des Arztes in der Hochrisiko-Stadium-I-III-Situation nach 30-monatiger Nachbeobachtungszeit präsentiert. Diese zeigte eine 30-%-Verringerung der Rezidivhäufigkeit beim vergleichbaren Sicherheitsprofil. Längere Nachbeobachtung und weitere Studien sollen jedoch abgewartet werden bevor hier finale Schlüsse gezogen werden können (Bardia et al. SABCS 2025 Abstract GS1–10).

Die Algorithmen der AGO Mamma geben einen guten Überblick über die aktuellen Empfehlungen in der prä- und postmenopausalen Situation.

Zusammenfassung

Das Hormonrezeptor(HR)-positive Mammakarzinom ist mit etwa 80 % der Diagnosen die häufigste Form einer Brustkrebserkrankung. Die adjuvante endokrine Therapie, meist mit Tamoxifen oder Aromatasehemmern, senkt das Rezidiv- und Sterblichkeitsrisiko signifikant. Aromatasehemmer sind insbesondere bei postmenopausalen Frauen wirksamer, erhöhen jedoch das Knochenbruch- und Osteoporoserisiko, weshalb Präventionsmaßnahmen wie Kalzium/Vitamin D und Bisphosphonate empfohlen werden. Bei HR+ Tumoren besteht ein Risiko für späte Metastasierungen – daher wird in Hochrisikofällen eine verlängerte Therapie (über 5 Jahre hinaus) empfohlen. Prämenopausale Patientinnen erhalten meist Tamoxifen, bei erhöhtem Risiko zusätzlich eine ovarielle Suppression. Die Herausforderung liegt in der Therapietreue, da Nebenwirkungen wie Gelenkschmerzen oder Hitzewallungen häufig auftreten und zu Therapieabbrüchen führen können. Neue Therapievariationen verbessern die Adhärenz. Bei besonders hohem Risiko wird die Kombination mit Abemaciclib oder Ribociclib empfohlen, die Rezidivraten weiter senken, aber zusätzliche Nebenwirkungen bringen. Schwach ER-positive Tumore verhalten sich aggressiver und sprechen weniger gut auf die endokrine Therapie an, was eine individuelle Nutzen-Risiko-Abwägung erfordert. Die Empfehlungen der AGO Mamma bieten einen guten Überblick für Therapieentscheidungen.

O. Gluz, I. Scheffen, K. Krauss, M. ten Busch, R. von Schumann

Aus dem Heft ärtzliches journal onkolgie 04/2026

Zur Literatur