Rhabdomyosarkome sind maligne Weichteiltumore, die sich vor allem bei Kindern und Jugendlichen aus Zellen des quergestreiften Muskelgewebes entwickeln. Obwohl sie selten sind, stellen sie den zweithäufigsten soliden Tumor im Kindesalter dar. Das alveoläre Rhabdomyosarkom ist eine Unterart des Rhabdomyosarkoms, das durch eine Umlagerung von Chromosomenabschnitten gekennzeichnet ist, bei der eine neue Proteinfusion namens PAX3-FOXO1 entsteht. Alveoläre Rhabdomyosarkome sind die aggressivere Form des Rhabdomyosarkoms, mit einer Gesamtüberlebensrate von 30 % nach fünf Jahren. In Europa werden jedes Jahr schätzungsweise 500 neue Rhabdomyosarkom-Fälle diagnostiziert, davon 100 alveoläre Rhabdomyosarkome. Trotz zahlreicher Fortschritte in der Krebstherapie hat sich die Behandlung des Rhabdomyosarkoms in den letzten vier Jahrzehnten nicht verändert, sodass neue und wirksamere Behandlungen dringend erforderlich sind.
Eine der Herausforderungen bei der Therapie des alveolären Rhabdomyosarkoms ist der Mangel an medikamentös behandelbaren Faktoren. Abgesehen von der PAX3-FOXO1-Fusion weisen alveoläre Rhabdomyosarkome nicht viele wiederkehrende genetische Mutationen auf, was die Möglichkeiten zur Verwendung spezifischer Medikamente einschränkt. Zunutze machten sich die Forschenden die Tatsache, dass Krebszellen häufig viele DNA-Schäden aufweisen, die die Entstehung neuer Mutationen ermöglichen. Die geschädigte DNA muss repariert werden, bevor sich die Zellen teilen können, damit die Integrität des Genoms erhalten bleibt. In den letzten Jahren wurden zahlreiche Medikamente für verschiedene Krebsarten entwickelt, die die DNA-Reparatur blockieren und so vielversprechende Ergebnisse erwarten lassen.
ATR als therapeutischer Angriffspunkt beim Rhabdomyosarkom
Das Labor von Anton Henssen im Zentrum für Experimentelle und Klinische Forschung der Charité-Universitätsmedizin und des Max-Delbrück-Centrums, beide in Berlin, hat kürzlich gezeigt, dass alveoläre Rhabdomyosarkome empfindlich auf Hemmstoffe reagieren, die auf ein für die DNA-Reparatur wesentliches Protein namens ATR abzielen. Sein Team identifizierte PAX3-FOXO1 als einen Faktor, der die DNA-Schäden in den Krebszellen erhöht und sie damit anfälliger für einen Mangel an DNA-Schadensreparatur macht. Durch die Hemmung von ATR akkumulieren die Zellen DNA-Schäden und werden in den Zellselbstmord, die sogenannte Apoptose, gezwungen. „Als wir das Medikament an entsprechend präparierten Mäusen testeten, stellten wir fest, dass ATR-Inhibitoren eine starke Antitumoraktivität haben, was die Medikamente den Patienten einen Schritt näher bringt“ erklärt Anton Henssen. Auf der Grundlage dieser Daten werden derzeit in den USA Patienten für eine neue klinische Studie gesucht, in der ATR-Inhibitoren bei pädiatrischen soliden Tumoren, einschließlich alveolärem Rhabdomyosarkom, getestet werden sollen.
Da Arzneimittelresistenz häufig der limitierende Faktor in der Krebstherapie ist, begannen die Forschenden mit der Untersuchung von Faktoren, die eine Resistenz gegen die ATR-Hemmung beim alveolären Rhabdomyosarkom verursachen. Mithilfe eines CRISPR-Screens, der auf alle Gene im Genom abzielt, identifizierten sie ein die Genexpression regulierendes Protein namens FOSB als Marker für eine Resistenz. Die Gruppe versucht nun, neue Therapien zu finden, die diese Resistenz überwinden könnten, um die Behandlung des alveolären Rhabdomyosarkoms weiter zu verbessern.
„Wir machen uns die Aggressivität der Krebszellen zunutze, indem wir sie in was Positives verwandeln“ so Anton Henssen. Das Potenzial von ATR-Inhibitoren, allein oder in Kombination mit anderen Arzneimitteln, auch für die derzeitige Behandlung des alveolären Rhabdomyosarkoms, muss in der künftigen Forschung weiter ermittelt werden. Diese Studie bietet jedoch einen soliden Ausgangspunkt, von dem Patienten in einigen Jahren profitieren könnten.
Originalpublikation: Dorado García H et al. Therapeutic targeting of ATR in alveolar rhabdomyosarcoma. Nat Commun 2022; 13: 4297
Quelle: Pressemitteilung der Wilhelm Sander-Stiftung
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