CDK4/6-Inhibitoren sind zentral in der Therapie des fortgeschrittenen Hormonrezeptor-positiven/HER2-negativen Mammakarzinoms. Doch bei Resistenz oder Krankheitsprogression sind innovative Ansätze gefragt. Aktuelle Studien beleuchten neue Therapieoptionen wie zielgerichtete Wirkstoffe, Antikörper-Wirkstoffkonjugate und molekulare Strategien, um das Überleben und die Lebensqualität zu verbessern.
Die Forschungsarbeit beleuchtet die Wirksamkeit und die Perspektiven verschiedener Therapien für das fortgeschrittene Hormonrezeptor-positive/HER2-negative Mammakarzinom (HR+/HER2− mBC) nach einer Behandlung mit CDK4/6-Inhibitoren.
Die Phase-III-Studien zu Palbociclib (PALOMA-2), Ribociclib (MONALEESA-2) und Abemaciclib (MONARCH 3) zeigen eine vergleichbare Verlängerung des progressionsfreien Überlebens (PFS) bei Patientinnen mit HR+/HER2− mBC. Dennoch erreichte nur Ribociclib einen signifikanten Vorteil im Gesamtüberleben (OS) mit einem medianen OS von 63,9 Monaten gegenüber 51,4 Monaten im Kontrollarm (HR 0,76; p = 0,008). Abemaciclib zeigte ein medianes OS von 66,8 Monaten gegenüber 53,7 Monaten, jedoch ohne statistische Signifikanz (p = 0,066). Palbociclib erreichte im Vergleich kein signifikant verlängertes OS.
Die Studien PADA-1 und SERENA‑6 zeigten, dass ein Wechsel von Aromatasehemmern zu selektiven Östrogenrezeptor-Degradern (SERDs), wie Fulvestrant oder Camizestrant, bei Nachweis einer ESR1-Mutation das PFS beinahe verdoppeln kann. Etwa 20 % der Tumoren, die mit CDK4/6-Inhibitoren und endokriner Therapie behandelt werden, entwickeln eine primäre Resistenz (kein initiales Ansprechen), während bei den meisten Patientinnen im Verlauf eine sekundäre Resistenz auftritt. Molekulare Mechanismen wie aktivierende Mutationen im PI3K/AKT/mTOR-Signalweg, BRCA1/2-Mutationen, RB1-Verlust und ESR1-Mutationen spielen hierbei eine zentrale Rolle.
Für Patientinnen mit PIK3CA-mutierten Tumoren zeigt der PI3Kα-Inhibitor Alpelisib in der SOLAR-1-Studie einen signifikanten PFS-Vorteil (11,0 vs. 5,7 Monate; HR 0,65; p < 0,001). Die Phase-II-Studie BYlieve untersucht die Wirksamkeit von Alpelisib bei Patientinnen, die bereits mit CDK4/6-Inhibitoren behandelt wurden, und zeigt ein medianes PFS von 7,3 Monaten. Der AKT-Inhibitor Capivasertib verlängerte in der CAPItello-291-Studie das PFS bei Patientinnen mit AKT-Pathway-veränderten Tumoren (7,3 vs. 3,1 Monate; HR 0,50; p < 0,001).
Die DESTINY-Breast04-Studie demonstrierte, dass Trastuzumab Deruxtecan (T-DXd) bei HER2-low-Tumoren das mediane PFS auf 10,1 Monate verlängern konnte im Vergleich zu 5,4 Monaten unter Standard-Chemotherapie (HR 0,51; p < 0,0001). Das Gesamtüberleben wurde ebenfalls signifikant verlängert (23,9 vs. 17,5 Monate; HR 0,64; p = 0,0028). In der DESTINY-Breast06-Studie zeigte T-DXd bei HER2-low und HER2-ultralow-Tumoren ein medianes PFS von 13,2 Monaten gegenüber 8,1 Monaten unter Chemotherapie (HR 0,62; p < 0,001). Sacituzumab Govitecan (SG), untersucht in der TROPICS-02-Studie, zeigte bei HR+/HER2− mBC einen PFS-Vorteil von 5,5 Monaten gegenüber 4,0 Monaten unter Chemotherapie (HR 0,66; p = 0,0003).
Die Phase-III-Studie EMERALD zeigte, dass der orale SERD Elacestrant bei ESR1-mutierten HR+/HER2− Tumoren ein signifikant längeres PFS im Vergleich zur Standardtherapie erreichte (HR 0,55; p = 0,0005). Weitere Phase-II-Studien wie SERENA‑2 und EMBER‑3 untersuchen die Wirksamkeit von Camizestrant und Imlunestrant, die ebenfalls vielversprechende Ergebnisse hinsichtlich des PFS zeigen.
Originalpublikation: Castagnaviz V, Fenzl A, Gnant M, Bartsch R. Was kommt nach CDK4/6-Inhibition? Perspektiven beim fortgeschrittenen Mammakarzinom. Wien Klin Wochenschr. 2025; 137(Suppl 6): 219-232
