Münchner Forschende zeigten, dass das zelleigene Abwehrsystem RIG-I entscheidend dafür ist, wie empfänglich Tumorzellen für CAR-T-Zellen sind – und eröffnen damit neue Wege bei soliden Tumoren.

CAR-T-Zellen sind genetisch veränderte Immunzellen, die gezielt Krebszellen erkennen und bekämpfen. Bei Blutkrebserkrankungen haben sie beeindruckende klinische Erfolge erzielt. Bei soliden Tumoren jedoch scheitern sie häufig, da Tumorzellen den Immunangriff trotz Erkennung durch CAR-T-Zellen abwehren können. Das immunsuppressive Mikromilieu im Tumor sowie intrinsische Resistenzmechanismen der Krebszellen selbst stellen dabei die größten Herausforderungen dar.

Ein zelluläres Alarmsystem könnte der Schlüssel zur Therapieantwort sein

Das Münchner Forschungsteam konzentrierte sich auf einen zellulären Verteidigungsmechanismus, der normalerweise Virusinfektionen abwehrt: das sogenannte angeborene Immunsystem der Zelle. Dieses intrazelluläre „Alarmsystem“ ist in nahezu allen Körperzellen vorhanden und wird aktiviert, wenn fremde Nukleinsäuren – etwa virale Erbsubstanz – erkannt werden. Ein zentraler Bestandteil dieses Systems ist das Sensorprotein RIG-I (Retinoic acid-inducible gene I). Es setzt nach Aktivierung eine Signalkaskade in Gang und kann unter anderem den programmierten Zelltod einleiten.

Die Forschenden konnten nachweisen, dass dieses Alarmsystem für den Erfolg der CAR-T-Zell-Therapie von entscheidender Bedeutung ist. Wurde die RIG-I-Signalgebung in Tumorzellen experimentell ausgeschaltet, wurden diese deutlich resistenter gegenüber dem Angriff durch CAR-T-Zellen. Umgekehrt steigerte die gezielte Aktivierung von RIG-I die Empfindlichkeit der Tumorzellen und förderte ihren programmierten Zelltod nach Kontakt mit CAR-T-Zellen.

„Tumorzellen sind keine passiven Ziele“, erklärt Dr. Nadia El Khawanky. „Sie müssen aktiv an ihrer eigenen Eliminierung mitwirken. Unser Projekt zeigt, dass dieses interne Alarmsystem ein entscheidender Teil dieses Prozesses ist.“

Präklinische Ergebnisse und therapeutisches Potenzial

Mithilfe fortgeschrittener genetischer Werkzeuge und muriner Tumormodelle aktivierten die Forschenden RIG-I mit einem synthetischen RNA-Molekül, das eine Virusinfektion imitiert. Dadurch wurde die Aktivität der CAR-T-Zellen erheblich gesteigert. Bemerkenswert ist, dass dieser Effekt auch in Tumorbereichen beobachtbar war, die nicht direkt behandelt worden waren. Dies deutet auf eine breitere immunstimulierende Reaktion im Tumormikromilieu hin.

Zudem fanden die Forschenden Hinweise darauf, dass aktivierte Tumorzellen Signale freisetzen, die benachbarte Krebszellen empfänglicher für Immunangriffe machen. Diese Kettenreaktion kann die Wirksamkeit der CAR-T-Zell-Therapie im gesamten Tumorgewebe verstärken.

Ausblick: bestehende Therapien könnten gezielt optimiert werden

Die Ergebnisse legen nahe, dass CAR-T-Zell-Therapien für solide Tumore durch die gezielte Aktivierung des angeborenen zellulären Abwehrsystems verbessert werden könnten. Anstatt neue CAR-T-Zell-Produkte zu entwickeln, könnten bestehende Therapien durch die Kombination mit Substanzen, die diese internen Alarmmechanismen stimulieren, wirkungsvoller gemacht werden. Die Aktivität der Nukleinsäure-Rezeptoren bietet zudem Potenzial als prädiktiver Biomarker zur Patientenselektion vor einer CAR-T-Zell-Therapie.

Originalpublikation:

1. Soliman N, Nedelko T, Mandracci G et al. Targeting Intracellular Innate RNA-Sensing Systems Overcomes Resistance to CAR T-cell Therapy in Solid Tumors. Cancer Res. 2025; 85(14): 2679-2693
2. Wattenberg MM, Beatty GL. Overcoming immunotherapeutic resistance by targeting the cancer inflammation cycle. Semin Cancer Biol. 2020; 65: -50

Quelle: Wilhelm Sander-Stiftung