MHH-Forschende haben spezielle Zuckerstrukturen auf Nierenzellen entdeckt, die vorhersagen können, ob Patient*innen mit Nierenkrebs auf Immun-Checkpoint-Inhibitoren ansprechen. Diese Glykane dienen als neue Biomarker: Sie könnten künftig helfen, teure und belastende Immuntherapien gezielter einzusetzen und unnötige Behandlungen zu vermeiden.
Unter den modernen Krebstherapien gehören die sogenannten Immun-Checkpoint-Inhibitoren (ICI) zu den erfolgreichsten Behandlungsmethoden. Diese Antikörper aktivieren das Immunsystem und versetzen die T-Abwehrzellen wieder in die Lage, Tumorzellen aufzuspüren und zu zerstören. Auch beim klarzelligen Nierenzellkarzinom (ccRCC), der häufigsten Form von Nierenkrebs, ist die Immun-Checkpoint-Hemmung ein wichtiger Bestandteil der Behandlung. Sie wird eingesetzt, wenn sich bereits Metastasen gebildet haben und eine Operation allein die Krebserkrankung nicht in den Griff bekommen kann. Allerdings ist die Behandlung nicht nur teuer, sondern sie hat auch Nebenwirkungen. Zudem sprechen nicht alle Patientinnen und Patienten auf die Immuntherapie an. Derzeit gibt es jedoch keine Möglichkeit vorherzusagen, welchen Patientinnen und Patienten mit ccRCC eine ICI tatsächlich nützen wird.
Ein Forschungsteam um Professor Dr. Jan Hinrich Bräsen, geschäftsführender Direktor am Institut für Pathologie und ärztlicher Leiter der Arbeitsgruppe Nephropathologie der Medizinischen Hochschule Hannover (MHH), hat nun Biomarker identifiziert, die diese Frage beantworten könnten. Während viele Forschende bei der Suche nach solchen biologischen Fingerabdrücken den Blick auf Gene oder Proteine richten, hat der Nephropathologe eine ganz andere Stoffgruppe in den Fokus genommen: Zucker. In einer Studie hat das Forschungsteam zwei Zuckerstrukturen entdeckt, mit deren Hilfe sich personalisiert voraussagen lässt, wer auf eine ICI-Behandlung anspricht und wer nicht. Diese Biomarker könnten als Leitfaden für individualisierte Behandlungen dienen und unnötige ICI-Therapien minimieren.
ICI hebt die Tarnung der Tumorzellen auf
Unser körpereigenes Abwehrsystem ist rund um die Uhr aktiv, um Krankheitserreger zu bekämpfen und entartete Zellen zu beseitigen, bevor sich diese zu einem bösartigen Tumor entwickeln können. Doch Krebszellen haben verschiedene Tricks auf Lager, wie sie sich vor dem Immunsystem verstecken können. Einer davon betrifft die T-Zellen des Immunsystems, die eigentlich Tumorzellen aufspüren sollen. Das tun sie mit Hilfe von bestimmten Rezeptoren auf ihrer Oberfläche, den Immun-Checkpoints. Diese funktionieren nach dem Schlüssel-Schloss-Prinzip, so dass die T-Zellen körpereigene gesunde Zellen von kranken und entarteten unterscheiden können. Als Kontrollpunkte bremsen oder aktivieren die Immun-Checkpoints dann entsprechend die Immunabwehr. Krebszellen nutzen diesen Schutzmechanismus, indem sie sich wie gesunde Körperzellen an die Checkpoints binden und sich sozusagen als harmlose Zelle tarnen. So entgehen sie dem Zugriff des Immunsystems. Immun-Checkpoint-Inhibitoren blockieren die Bindung von Checkpoint-Proteinen an ihre Partnerproteine auf den Krebszellen. Dadurch wird das Abschalt-Signal verhindert und Krebszellen werden für die T-Zellen wieder sichtbar.
Vielfalt an Zuckerstrukturen höher als genetische Vielfalt
Warum dieser Mechanismus nicht bei jedem Menschen mit ccRCC gleichermaßen funktioniert, ist bislang ein Rätsel. Das Forschungsteam vermutete, dass Zuckerstrukturen eine Rolle spielen könnten. „In unserem Körper befindet sich auf jeder Zelle ein Urwald solcher Zuckerstrukturen, die ja irgendeine Aufgabe haben müssen“, stellt Professor Bräsen fest. Diese sehen bei jedem Menschen anders aus und besitzen eine größere Vielfalt als unsere genetischen Unterschiede. Die Zuckerverbindungen, in der Fachsprache Glykane genannt, existieren auf allen Körperzellen, auch auf den Nierenzellen. Bei der Analyse der Zuckerverbindungen setzten die Forschenden in Kooperation mit einer Arbeitsgruppe an der Medical University of South Carolina (MUSC) die sogenannte MALDI-Imaging Massenspektrometrie ein. Dabei handelt es sich um eine bildgebende Methode zur Analyse chemischer Verbindungen und deren räumlicher Verteilung in einer Probe. Zudem wurden mit Hilfe eines motorisierten Hochleitungsmikroskops gegen Immunmarker und Immunzellen gefärbte Gewebeschnitte nahezu vollständig automatisch gescannt, digitalisiert und KI-unterstützt ausgewertet. „So konnten wir diese Nieren-Glykane ihrer jeweiligen Nierenregion wie etwa Nierenkörperchen und -kanälchen zuordnen und einen allgemeinen Atlas der Zuckerverteilung in der gesunden Niere erstellen“, sagt Jessica Schmitz, Wissenschaftliche Leiterin der AG Nephropathologie. Die Forschenden verglichen nun die Zelloberflächen in gesunden Nieren und ccRCC-Tumoren und analysierten deren Zuckerstrukturen in Kooperation mit Zuckerexperten der MUSC.
Zucker Biomarker kennzeichnen ICI-Responder
Nach Entfernung des Tumors wurden die Patientinnen und Patienten mit der ICI behandelt. Dabei fiel auf, dass bei der Gruppe der Non-Responder, also Patienten, die nicht auf die Immuntherapie ansprachen, zwei spezielle Zuckerarten vermehrt zu finden waren. „Diese N-Glykane sind vielversprechende Biomarker-Kandidaten, um schon vor einer ICI-Behandlung Responder und Non-Responder zu identifizieren“, sagt Professor Bräsen. Immerhin gehören laut Privatdozent Dr. Philipp Ivanyi, Oberarzt an der Klinik für Hämatologie, Hämostaseologie, Onkologie und Stammzelltransplantation der MHH, in welcher die Patientinnen und Patienten behandelt wurden, bis zu einem Drittel der Menschen mit ccRCC-Tumoren zu den Non-Respondern. Ihnen könnte eine aufwändige und teure Immuntherapie erspart werden – und mögliche schwere Nebenwirkungen, die auftreten, wenn das aktivierte Immunsystem gesunde Organe angreift. Bevor die Zucker-Biomarker Einzug in den klinischen Alltag halten, müssen sie jedoch noch weiter untersucht werden.
