Blasenkrebs ist die siebthäufigste Krebserkrankung bei Männern. Frauen hingegen sind deutlich seltener davon betroffen. Doch obwohl Männer häufiger an Blasenkrebs erkranken als Frauen, ist die Erkrankung bei Frauen oft bereits weiter fortgeschritten und die Überlebensraten sind niedriger. Daher sind geschlechtsspezifische Betrachtungen bei dieser Tumorentität von essenzieller Bedeutung.
In der Europäischen Union liegt die altersstandardisierte Inzidenzrate für das Harnblasenkarzinom bei Männern bei 20 (pro 100.000 Einwohner pro Jahr) und bei Frauen bei 4,6. Weltweit betrug die altersstandardisierte Sterblichkeitsrate bei Blasenkrebs (pro 100.000 Einwohner pro Jahr) im Jahr 2012 bei Männern 3,3 und bei Frauen 0,86. Dabei variieren die Inzidenz- und Sterblichkeitsraten von Land zu Land aufgrund unterschiedlicher Risikofaktoren, Vorsorge- und Diagnoseverfahren sowie der Verfügbarkeit von Behandlungsmöglichkeiten.
Aus diesen Gründen sind eine differenzierte geschlechtsspezifische Betrachtung sowie die Erforschung des Harnblasenkarzinoms zur Prognoseverbesserung, insbesondere für die weiblichen Patientinnen, essenziell. Die geschlechtsspezifische Medizin ist hierbei auch ein erster Schritt zu einer individualisierten Medizin und damit zur Verbesserung von Therapieergebnissen aller Harnblasenkarzinompatienten.
Spätere Diagnosen bei Patientinnen
Frauen erkranken zwar deutlich seltener als Männer, stellen sich jedoch oftmals in deutlich fortgeschrittenerem Erkrankungsstadium vor und weisen eine schlechtere Prognose bzw. Überlebensraten auf. So zeigte eine Metaanalyse mit fast 28.000 Patienten, dass das weibliche Geschlecht im Vergleich zum männlichen Geschlecht nach einer radikalen Zystektomie mit einer schlechteren Überlebensrate assoziiert war (HR = 1,20; 95 % KI 1,09–1,32).
Es ist jedoch unwahrscheinlich, dass sich die Unterschiede im Gesamtüberleben (OS) allein durch komplexe Behandlungsmuster erklären lassen. Eine bevölkerungsbasierte Studie unter Verwendung von Daten aus den MarketScan-Datenbanken legt nahe, dass ein möglicher Grund für die schlechteren Überlebensraten bei Frauen darin liegen könnte, dass die Diagnose bei Frauen später als bei Männern gestellt wird, da die Differenzialdiagnose bei Frauen Krankheitsbilder wie beispielsweise die akute unkomplizierte Zystitis umfasst, die häufiger auftreten als Blasenkrebs selbst.
Darüber hinaus lassen sich Unterschiede in der geschlechtsspezifischen Prävalenz von Blasenkrebs möglicherweise auf andere Faktoren als Tabakkonsum und chemische Exposition zurückführen. In einer groß angelegten prospektiven Kohortenstudie wurde der postmenopausale Status mit einem erhöhten Risiko für Blasenkrebs in Verbindung gebracht, selbst nach Bereinigung um den Raucherstatus. Dieser Befund könnte darauf hindeuten, dass Unterschiede in den Östrogen- und Androgenspiegeln zwischen Männern und Frauen einen Teil der Unterschiede in der geschlechtsspezifischen Prävalenz von Blasenkrebs erklären. Eine relativ aktuelle bevölkerungsbasierte Studie, in der die Auswirkungen von Hormonen auf Blasenkrebs untersucht wurden, legt ebenfalls nahe, dass ein früheres Menopausenalter (\leq 45 Jahre) mit einem erhöhten Risiko für Blasenkrebs verbunden ist.
Es bleibt jedoch unklar, welche Faktoren genau und in welchem Umfang zu den schlechteren Behandlungsergebnissen bei weiblichen Patientinnen mit dieser Krebsart beitragen. Zudem ist noch unklar, welche Therapie und in welcher Reihenfolge diese für Frauen am besten geeignet sein könnte.
Schlechtere Therapieergebnisse – verschiedene Faktoren identifizieren
Trotz zahlreicher Studien ist bislang nicht abschließend geklärt, welche Faktoren in welchem Ausmaß zu den gut dokumentierten schlechteren Therapieergebnissen von Patientinnen mit Harnblasenkarzinom beitragen. Um diese komplexen Zusammenhänge besser zu verstehen, bedarf es weiterer qualitativer und geschlechtersensibler Forschung im Bereich der Geschlechtermedizin.
Außerdem sollten künftige Forschungsarbeiten über binäre Geschlechtervergleiche hinausgehen, z. B. das Spektrum geschlechtsspezifischer Effekte untersuchen, einzelne geschlechtsspezifische Faktoren isolieren, potenzielle Wechselwirkungen zwischen Faktoren bewerten und geschlechtsspezifische, altersbedingte Veränderungen wie den Rückgang von Hormonen berücksichtigen. Zusätzlich müssen in dieser weiteren Forschung zahlreiche Confounder beachtet werden, wie z. B. die Assoziation von Diabetes-mellitus-Medikation mit der Entstehung und Progression von Harnblasenkrebs.
Diese spezifische Forschung lässt sich durch drei Ansätze gezielt weiterverfolgen:
| Forschungsansatz | Beschreibung |
|---|---|
| Datenintegration und künstliche Intelligenz | Notwendig, um komplexe Zusammenhänge zu begreifen und eine komplexe Risikoeinschätzung zu treffen, aber auch um einzelne spezifische Faktoren zu identifizieren, die dann weiter untersucht werden können |
| Robuste Meta-Analysen und klinische Studien | Evaluierung einzelner Faktoren unter Ausschluss möglichst vieler Störfaktoren |
| Translationale Erforschung von Hormonstatus und Immunsystem | Im Zusammenhang mit Harnblasenkarzinomen; besonders sinnvoll erscheinen die Evaluation des Androgenrezeptors und regulatorische B-Zellen |
Die eigene Arbeitsgruppe fokussiert sich dabei vorrangig auf den zweiten Ansatz, also die Erstellung robuster Meta-Analysen und klinischer Studien zur Evaluierung einzelner Faktoren unter Ausschluss möglichst vieler Störfaktoren, da dies den schnellsten und effizientesten Schritt zur individualisierten Therapie ermöglicht.
Vier systematische Übersichtsarbeiten der Arbeitsgruppe
Bisher konnten vier systematische Übersichtsarbeiten erstellt werden.
Immuntherapie beim metastasierten Harnblasenkarzinom: In einer ersten Analyse wurde der Einfluss von Immuntherapien beim metastasierten bzw. fortgeschrittenen Harnblasenkarzinom untersucht. Insgesamt zeigte sich eine Tendenz zu besseren Therapieergebnissen bei Frauen. Allerdings war lediglich für den Immuncheckpoint-Inhibitor Atezolizumab eine signifikant höhere Gesamtansprechrate bei Patientinnen nachweisbar. Leider werden in vielen Studien keine geschlechtsspezifischen Ergebnisse berichtet. Daher ist weitere Forschung unerlässlich, wenn man eine individualisierte medizinische Versorgung anstrebt. Diese Forschung sollte sich zusätzlich mit immunologischen Störfaktoren befassen.
BCG-Instillationstherapie beim NMIBC: In einem zweiten Schritt wurden Unterschiede bei der BCG-Instillationstherapie (Bacillus Calmette-Guérin) beim nicht-muskelinvasiven Harnblasenkarzinom (NMIBC) untersucht. Die Ergebnisse zeigten keinen Zusammenhang zwischen Geschlecht und onkologischen Ergebnissen nach BCG.
Adjuvante zytostatische intravesikale Therapie beim NMIBC: Aus diesem Grund wurden anschließend die Unterschiede bei der adjuvanten zytostatischen intravesikalen Therapie beim NMIBC analysiert. In dieser Analyse wurden zwar keine signifikanten geschlechtsspezifischen Unterschiede bei den Therapieergebnissen von NMIBC nach intravesikaler Chemotherapie festgestellt, doch sind die Ergebnisse durch die geringe Anzahl von Studien, die Unterrepräsentation von Frauen und die inkonsistente Berichterstattung bezüglich kritischer Ergebnisse begrenzt. Künftige Forschungsarbeiten sollten geschlechtsspezifische Analysen in den Vordergrund stellen und die genetischen und molekularen Grundlagen potenzieller Unterschiede untersuchen, um die Präzisionsmedizin und eine gerechte Versorgung zu unterstützen.
Frühzystektomie nach BCG-Versagen: In einem vierten Schritt wurde der Frage nachgegangen, ob es geschlechtsspezifische Unterschiede hinsichtlich Ergebnis und Überlebenschancen einer Frühzystektomie bei Patienten mit fehlgeschlagener BCG-Instillationstherapie gibt. Hier ergab sich aufgrund der eingeschränkten Datenmenge und -qualität kein signifikanter Geschlechterunterschied. Zusätzlich stellt der Befall der prostatischen Urethra bei Männern einen gesicherten geschlechtsspezifischen negativen Prognosefaktor dar.
Aktuelle Forschung: Enfortumab Vedotin
Aktuell befasst sich die Arbeitsgruppe mit der Auswertung einer fünften Meta-Analyse zu geschlechtsspezifischen Therapieunterschieden bei der Behandlung mit Enfortumab Vedotin (EV), einem gegen Nectin-4 gerichteten Antikörper-Wirkstoff-Konjugat, in der Therapie des fortgeschrittenen und muskelinvasiven Harnblasenkarzinoms. Diese Fragestellung ist besonders relevant, da das Medikament die Therapie und die Behandlungsergebnisse bei muskelinvasivem (MIBC) und fortgeschrittenem Blasenkrebs dramatisch verändert hat – insbesondere aufgrund der Tatsache, dass fast die Hälfte der Patienten mit MIBC für eine Cisplatin-basierte Chemotherapie nicht in Frage kommt.
Aufgrund der günstigen Ergebnisse und der starken Antitumoraktivität von EV hat es sich in Kombination mit Pembrolizumab, einem Antikörper gegen das programmierte Zelltod-Protein 1 (PD-1), als Standardtherapie der ersten Wahl bei lokal fortgeschrittenem und MIBC etabliert. Die Publikation der Ergebnisse wird für Sommer 2026 im Journal of Genitourinary Cancer erwartet.
Weitere Forschungsbereiche
Als weitere Schritte plant die Arbeitsgruppe die Erstellung zweier weiterer systematischer Übersichtsarbeiten und Meta-Analysen zu geschlechtsspezifischen Unterschieden bei der neoadjuvanten systemischen Therapie bei MIBC und bei der hyperthermischen intravesikalen Chemotherapie (HIVEC) bei NMIBC. Die Protokolle der Übersichtsarbeiten sind bereits prospektiv bei PROSPERO registriert (ID CRD420251169752 und CRD420251169734).
Im Zusammenhang mit all diesen Meta-Analysen muss betont werden, dass in allen inkludierten Studien – und damit auch in allen Meta-Analysen – geschlechtsspezifische Daten zu Toxizitäten, Nebenwirkungen und zur Lebensqualität fehlen. Diese sind allerdings für die Therapieplanung und Ergebnisbewertung (QUALIs – quality adjusted life years) ebenfalls essenziell. Daher wird geschlussfolgert, dass klinische Studien konsequent und detailliert über Komplikationsraten und Lebensqualität, auch in Hinblick auf Geschlecht, berichten sollten.
Zusätzlich sind weitere translationale Studien, insbesondere zur Rolle von Sexualhormonen und zu geschlechtsspezifischen immunologischen Faktoren, dringend anzustreben, da ein besseres Verständnis der komplexen Zusammenhänge auch das Potenzial hat, die Entwicklung weiterer Therapien voranzutreiben.
Geschlechtermedizin ermöglicht personalisierte Ansätze
Noch weitere biologische Ursachen für geschlechtsspezifische Unterschiede bei den Behandlungsergebnissen bei Blasenkrebs müssen erörtert werden, wie beispielsweise das immunologische Mikromilieu oder molekulare Subtypen. So kamen Song et al. in ihrer umfassenden Analyse von RNA-Sequenzierungsdaten aus dem Datensatz „Bladder Urothelial Carcinoma“ des Cancer Genome Atlas, der IMvigor210-Immuntherapie-Kohorte und der Cancer Cell Line Encyclopedia-Datenbank zu dem Schluss, dass GNRH1 und GNRHR (Gene der Gonadotropin-Releasing-Hormon-Familie) bei den verschiedenen Geschlechtern gegensätzliche Auswirkungen auf das Gesamtüberleben haben. Sie spielen bei immunbezogenen Funktionen bei den verschiedenen Geschlechtern gegensätzliche Rollen, was sich als ein Faktor für die geschlechtsspezifischen Unterschiede in der Prognose von Blasenkrebs erweisen könnte und somit auch für die Therapie eine Rolle spielen könnte.
Die Geschlechtermedizin ist ein erster Schritt in Richtung personalisierter Medizin und Behandlung. Es bedarf weiterer qualitativer Forschung auf dem Gebiet der Geschlechtermedizin. Darüber hinaus sollte die zukünftige Forschung über binäre Geschlechtervergleiche hinausgehen; sie sollte beispielsweise das Spektrum geschlechtsspezifischer Auswirkungen untersuchen, einzelne geschlechtsspezifische Faktoren isolieren, um Verzerrungen zu vermeiden, potenzielle Wechselwirkungen zwischen Faktoren bewerten und geschlechtsspezifische, altersbedingte Veränderungen wie sinkende Hormonspiegel berücksichtigen.
Fazit
Frauen haben hinsichtlich der Therapieergebnisse beim Harnblasenkarzinom eine schlechtere Prognose als Männer – dies ist in zahlreichen Studien gut dokumentiert. Allerdings bleibt weiterhin unklar, welche Faktoren in welchem Umfang konkret zum schlechteren Outcome von Patientinnen bei dieser Tumorerkrankung beitragen. Dies ist zum einen durch zahlreiche Störfaktoren wie den Nikotinabusus begründet, zum anderen durch mangelnde Qualität und Berichterstattung in klinischen Studien. Geschlechtsspezifische Daten zu Komplikationsraten und Lebensqualität fehlen und sollten in zukünftigen Studien konsequent und detailliert abgebildet werden.
Zusammenfassung
Blasenkrebs ist die siebthäufigste Krebserkrankung bei Männern, tritt bei Frauen jedoch deutlich seltener auf. Trotzdem ist die Erkrankung bei Frauen oft bereits weiter fortgeschritten und die Überlebensraten sind niedriger. Die vorliegende narrative Übersichtsarbeit stellt geschlechtsspezifische Unterschiede in der Therapie des Harnblasenkarzinoms vor, mit Fokus auf die jüngsten Ergebnisse der eigenen Arbeitsgruppe. Bisher wurden vier systematische Meta-Analysen abgeschlossen – zu Immuntherapie, BCG-Instillation, intravesikaler Chemotherapie und Frühzystektomie –, eine fünfte zu Enfortumab Vedotin ist in Vorbereitung. Über alle Analysen hinweg fehlen geschlechtsspezifische Daten zu Toxizitäten und Lebensqualität. Zukünftige Studien müssen diese Lücke schließen, um eine individualisierte, gerechte Versorgung für alle Patientinnen und Patienten mit Harnblasenkarzinom zu ermöglichen.
Interessenkonflikte: Alle Autorinnen erklären, dass hinsichtlich dieses Manuskripts keinerlei Interessenskonflikte bestehen.
Literatur unter https://mgb-medizin.de/literatur/
Korrespondenzadresse:
Prof. Dr. med. Laila Schneidewind, FEBU, MHBA, Universitätsklinik für Urologie, Universität Bern, Inselspital, Wilhelm-Fabry-Haus, Freiburgstr. 37, CH-3010 Bern, laila.schneidewind@insel.ch
Autorinnen: Laila Schneidewind, Annemarie Uhlig, Jennifer Kranz
