Die PSMA-gerichtete Radioligandentherapie (RLT) mit 177Lu-PSMA-617 stellt eine etablierte Therapieoption beim metastasierten kastrationsresistenten Prostatakarzinom (mCRPC) dar. Grundlage der Zulassung ist die randomisierte Phase-III-Studie VISION. Zunehmend rückt jedoch die Frage nach der optimalen Therapiesequenz in den Fokus. Subgruppenanalysen der VISION-Studie sowie Real-World-Daten aus dem französischen Early-Access-Programm zeigen, dass Patienten mit geringerer Vorbehandlungslast häufig mehr Therapiezyklen erhalten und tendenziell bessere Outcomes erreichen. Dieser Beitrag fasst Studiendesign und Ergebnisse der VISION-Studie zusammen und diskutiert die Bedeutung der Vortherapien sowie aktuelle Studien zum früheren Einsatz der PSMA-RLT.
PSMA-Radioligandentherapie beim mCRPC
Das Prostata-spezifische Membran
antigen (PSMA) ist bei den meisten metastasierten Prostatakarzinomen stark überexprimiert und stellt eine etablierte Zielstruktur für diagnostische und therapeutische Anwendungen dar.
Bei der Radioligandentherapie wird ein PSMA-Ligand mit dem β-Strahler 177Lu gekoppelt. Nach Bindung an PSMA-positive Tumorzellen erfolgt eine gezielte Bestrahlung durch die β-Partikel, welche eine Reichweite von weniger als einen Millimeter haben.
Die Phase-III-Studie VISION randomisierte 831 Patienten mit PSMA-positivem mCRPC im Verhältnis 2:1 zu 177Lu-PSMA-617 plus Standardtherapie (SoC) oder SoC allein [1]. Voraussetzung war eine Vorbehandlung mit mindestens einem Androgenrezeptor-Signalweg-Inhibitor (ARPI) sowie mindestens einer Taxan-Chemotherapie. Insgesamt konnten bis zu sechs Therapiezyklen mit jeweils etwa 7,4 GBq im Abstand von sechs Wochen appliziert werden.
Die Studie zeigte einen signifikanten Überlebensvorteil: Das mediane Gesamtüberleben betrug 15,3 Monate im 177Lu-PSMA-617-Arm gegenüber 11,3 Monaten im Kontrollarm (HR 0,62; 95 % CI 0,52 – 0,74) [1].
Auch das radiologische progressionsfreie Überleben war signifi-
kant verlängert (HR 0,40; 99,2 % CI 0,29 – 0,57) [1]. Zusätzlich zeigte sich eine signifikante Verzögerung der Verschlechterung von Schmerzen und der gesundheitsbezogenen Lebensqualität [2].
Einfluss der Vortherapien – Subgruppenanalysen der VISION-Studie
In der VISION-Studie war eine Vorbehandlung mit bis zu zwei Taxan-Regimen erlaubt. Explorative Subgruppenanalysen untersuchten den Einfluss dieser Vortherapien auf das Therapieergebnis. Insgesamt erhielten rund zwei Drittel der Patienten zuvor ein Taxan-Regime und etwa ein Drittel zwei Taxan-Therapien.
Eine Landmark-Analyse nach zwölf Wochen zeigte, dass Patienten mit nur einer vorangegangenen Taxan-Chemotherapie häufiger ausgeprägte PSA-Antworten erzielten und tendenziell bessere klinische Ergebnisse aufwiesen als Patienten nach zwei Taxanen [3].
Der Überlebensvorteil der Radioligandentherapie blieb jedoch grundsätzlich über alle Subgruppen hinweg konsistent.
Diese Daten sprechen dafür, dass eine geringere Vorbehandlungslast mit einer günstigeren Tumorbiologie und besseren hämatologischen Reserve assoziiert sein könnte.
Real-World-Daten aus dem französischen Early-Access-Programm
Wichtige ergänzende Daten stammen aus dem französischen Early-Access-Programm für 177Lu-PSMA-617. Zwischen dem 1. Dezember 2021 und dem 30. Juni 2024 wurden insgesamt 2.251 Patienten behandelt; für Wirksamkeitsanalysen standen Daten von 1.222 Patienten zur Verfügung [4].
Im Vergleich zur VISION-Studie waren Patienten im EAP im Durchschnitt älter und wiesen häufiger einen schlechteren Allgemeinzustand auf (▶ Tab. 1).
Interessanterweise zeigte sich, dass Patienten mit geringerer Vorbehandlungslast häufiger eine höhere Anzahl an Therapiezyklen erhielten und die Behandlung häufiger vollständig abschließen konnten (▶ Tab. 2).
Insgesamt erhielten weniger intensiv vorbehandelte Patienten signifikant häufiger ≥ 4 Therapiezyklen. Gleichzeitig zeigte sich kein relevanter Einfluss der Vortherapien auf das Sicherheitsprofil der Therapie [4].
Diese Real-World-Daten bestätigen somit die Wirksamkeit der PSMA-RLT im klinischen Alltag und unterstreichen die Bedeutung der Therapiesequenz. Nach Auswertung der in Deutschland derzeit noch laufenden nicht-interventionellen PSMAreal-Studie werden zukünftig auch deutsche Daten aus dem Real-World-Setting zur Verfügung stehen.
Therapiesequenz – ist ein früherer Einsatz sinnvoll?
Die verfügbaren Daten sprechen zunehmend dafür, dass ein früherer Einsatz der PSMA-Radioligandentherapie innerhalb der Therapiesequenz des mCRPC sinnvoll sein könnte. Patienten mit geringerer Vorbehandlungslast weisen häufig eine bessere Knochenmarksreserve und potenziell höhere PSMA-Expression auf.
Mehrere aktuelle randomisierte Studien untersuchen daher den Einsatz der PSMA-RLT vor einer Taxan-Chemotherapie. Dazu zählen insbesondere die Phase-III-Studien PSMAfore (177Lu-PSMA-617), SPLASH (177Lu-PNT2002) sowie weitere Studienprogramme, die den Einsatz der Therapie in früheren Krankheitsstadien evaluieren.
Zusätzlich untersuchen Studien wie PSMAddition oder UpFrontPSMA den Einsatz der PSMA-RLT bereits im hormonsensitiven metastasierten Setting.
Fazit
Die VISION-Studie etablierte die PSMA-Radioligandentherapie als wirksame Therapieoption im Post-Taxane-Setting des mCRPC. Subgruppenanalysen sowie Real-World-Daten aus dem französischen Early-Access-Programm zeigen jedoch, dass Patienten mit geringerer Vorbehandlungslast häufig mehr Therapiezyklen erhalten und möglicherweise stärker profitieren.
Diese Beobachtungen unterstützen die Hypothese, dass eine frühere Integration der PSMA-Radioligandentherapie innerhalb der Therapiesequenz des mCRPC klinisch sinnvoll sein kann.
Prof. Dr. Michael Kreißl
Literatur unter mgb-medizin.de/literatur
