Aldosteron-Synthase-Hemmer sind eine neue Option bei therapieresistenter Hypertonie. Lorundrostat als Vertreter dieser neuartigen Wirkstoffklasse zeigte in einer randomisierten Phase-IIb-Studie gute Ergebnisse.
Bei therapieresistenter Hypertonie wird laut klassischer Empfehlung eine Dreifachkombination aus ACE-Hemmer/AT1-Blocker mit einem Kalziumkanalblocker und einem Diuretikum durch den Aldosteron-Antagonisten Spironolacton in niedriger Dosis (25–50 mg/Tag) ergänzt. Auch die neue Wirkstoffklasse der Aldosteron-Synthase-Hemmer zielt darauf ab, die Wirkung von Aldosteron zu drosseln. Anders als Spironolacton binden die neuartigen Wirkstoffe aber nicht an den Mineralokortikoid-Rezeptor, sondern sie blockieren – mit hoher Selektivität – das Schlüsselenzym der Aldosteron-Synthese. Die Cortisol-Synthese wird nicht beeinträchtigt.
Methodisch überzeugende Studie
In einer jetzt im New England Journal publizierten randomisierten Placebo-kontrollierten Phase-IIb-Studie (Advance-HTN) wurde der Aldosteron-Synthase-Hemmer Lorundrostat bei Patienten mit Hypertonie geprüft, die sich durch kombinierte Anwendung von bis zu 5 Antihypertensiva nicht adäquat kontrollieren ließ. Einschlusskriterien waren ein Serumnatrium von mindestens 135 mmol/l, ein Serumkalium von höchsten 5,0 mmol/l und eine geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (EGFR) von mindestens 45 ml/min/1,73 m2.
Der Blutdruck lag zu Studienbeginn über 140/90 mmHg. Nach Absetzen der vorbestehenden Medikation wurden die Studienteilnehmer – abhängig von der Anzahl der zuvor eingesetzten Antihypertensiva – auf eine standardisierte Zweier- bzw. Dreikombination eingestellt, bestehend aus einem AT1-Antagonisten (Olmesartan) und einem Diuretikum (Indapamid oder Hydrochlorothiazid) plus eventuell einem Calciumkanal-Blocker (Amlodipin).
Nach dreiwöchiger Behandlung unter dieser standardisierten Therapie erfolgte eine 24-Stunden-Blutdruck-Messung. 258 Patienten mit einem mittleren Blutdruck ≥ 130/80 mmHg erhielten anschließend in der eigentlichen Prüfphase Lorundrostat zusätzlich zur bestehenden Medikation. 94 Patienten erhielten Lorundrostat in einer konstanten Dosis von 50 mg täglich. 96 starteten mit 50 mg, und bei Nicht-Erreichen der Zielwerte innerhalb von vier Wochen wurde die Dosis auf 100 mg täglich erhöht.
Nach 12 Wochen wurde der Blutdruck – wiederum mittels 24-Stunden-Messung – überprüft. Dabei ergab sich unter Lorundrostat 50 mg zusätzlich zur Basistherapie eine mittlere Abnahme des systolischen Blutdrucks um 15,4 mmHg. In der Dosiseskalations-Gruppe ging der systolische Wert im Mittel um 13,9 mmHg zurück. Und in der Placebo-Gruppe wurde ein Minus von 7,4 mmHg festgestellt, was die Autoren Effekten der standardisierten Basistherapie zuschreiben. Die Unterschiede zwischen Verum und Placebo waren signifikant.
Die Verträglichkeit von Lorundrostat wurde als gut beurteilt. Eine Dosisreduktion war erforderlich bei 5 % Patienten der Behandelten wegen eines Anstiegs des Serumkaliums auf über 6,0 mmol/l und bei 3 % der Behandelten wegen eines Abfalls der EGFR. Nach allen zu Aldosteron-Synthase-Hemmern verfügbaren Daten scheint das Risiko einer Hyperkaliämie geringer zu sein als unter Spironolacton. Und ein weiteres Plus ist das Fehlen hormoneller Nebenwirkungen.
Quelle: Laffin LJ, Kopjar B, Melgaard C et al. Lorundrostat efficacy and safety in patients with uncontrolled hypertension. N Engl J Med 2025; 392(18): 1813-1823
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