Das diffuse großzellige B-Zell-Lymphom (DLBCL) ist die häufigste Form des Lymphdrüsenkrebses (Non-Hodgkin-Lymphom). Die 5-Jahres-Überlebensraten liegen zwischen 55 und 64 %. Allerdings haben Patienten, bei denen es zu einem frühen Rückfall der Erkrankung kommt oder die auf eine kombinierte Antikörper-Chemotherapie nicht ansprechen, eine noch deutlich schlechtere Prognose. Hier hat sich in den vergangenen Jahren eine neue, sehr effektive Therapieform für Betroffene aufgetan: CAR-T-Zellen. Für diese Therapie werden körpereigene Lymphozyten entnommen, mit einem für die Lymphdrüsenkrebszellen spezifischen T-Zell-Rezeptor (CAR = chimeric antigen receptor) ausgestattet und expandiert und dann in die Patienten zurückgeführt. Die T-Zellen werden durch die T-Zell-Rezeptoren zu Killer-Zellen und eliminieren im optimalen Fall die Lymphdrüsenkrebszellen im Körper der Patienten für immer. Obwohl diese Therapie bei Ansprechen sehr effektiv ist und das Langzeit-Überleben ermöglicht, schlägt sie leider nicht bei allen Patienten an.
Beschaffenheit der T-Zellen ausschlaggebend für die CAR-T-Zell-Herstellung
In ihrer klinischen Forschungsarbeit setzten die Wissenschaftler am Ausgangspunkt für die CAR-T-Zell-Herstellung an: der Beschaffenheit der patienteneigenen T-Lymphozyten (T- Zellen). Dabei entdeckten sie, dass Patienten mit Lymphdrüsenkrebs häufig einen Mangel an T-Lymphozyten (T-Zell-Lymphopenie) haben. Da die Lymphopenie oft mit einer Zunahme an „erschöpften“ (exhausted) T-Zellen einhergeht, wurde in dieser Studie damit begonnen, die Anzahl dieser Zellen zu messen. Tatsächlich fanden sich „erschöpfte“ T-Zellen in einer Untergruppe der Patienten signifikant erhöht. Solche erschöpften T-Zellen findet man üblicherweise nur in Patienten, die an einer chronischen Entzündung leiden.
Mit diesen Beobachtungen schufen die Forschungsgruppen um Nina Worel (Transfusionsmedizin) und Ulrich Jäger (Hämatologie) in Zusammenarbeit mit dem Team von Winfried Pickl (Institut für Immunologie der MedUni Wien) die Grundlage für die Einteilung von Patienten in solche mit hoher und jene mit niedriger Wahrscheinlichkeit für das Ansprechen auf die CAR-T-Zell-Therapie. „Unsere Studie zeigt, wie wichtig die Beschaffenheit der T-Zellen für die CAR-T-Zell-Herstellung ist und dass erschöpfte T-Zellen, wie sie in einem Gutteil der Patienten vorliegen, für die nachfolgende CAR-T-Zell-Therapie ein Problem darstellen“, sagt Studienleiter Winfried Pickl. „Unsere Beobachtungen der Wirkweise der unterschiedlich erschöpften T-Zellen, die als Ausgangsmaterial für die Herstellung von CAR-T-Zellen herangezogen wurden, zeigen, dass der Grad der Differenzierung zwar keinen negativen Einfluss auf das unmittelbare durch CAR-T-Zellen vermittelte Abtöten von Krebszellen hat, wohl aber auf das Leukämie-Zell-abhängige Wachstum und die Faktorproduktion der CAR-T-Zellen. Das heißt, die Vermutung liegt nahe, dass erschöpfte CD27negCD28neg-CAR-T-Zellen nicht länger in den Patienten verweilen können, was ihre Langzeitwirkung womöglich einschränkt.“
Selektion der T-Zellen könnte einen entscheidenden Vorteil bringen
Zusammenfassend stellt Pickl fest: „Die geringe Häufigkeit differenzierter (erschöpfter) CD3posCD27negCD28neg-T-Zellen zum Zeitpunkt der Leukapherese stellt einen neuen Blut- Biomarker dar, der noch vor Beginn der CAR-T-Zell-Herstellung und Infusion herangezogen werden kann und das Ansprechen auf die Behandlung mit CAR-T-Zellen in Patienten vorhersagt. Eine Entfernung solcher Zellen aus dem Leukapherese-Produkt vor Beginn der CAR-T-Zell-Herstellung könnte den Therapieerfolg auch in jenen Patienten, die eine ungünstige Ausganglage haben, deutlich verbessern“.
Originalpublikation: Worel N et al. The frequency of differentiated CD3+CD27-CD28- T cells predicts response to CAR-T cell therapy in diffuse large B-cell lymphoma. Frontiers in Immunology 2023; 13: 1004703
Quelle: Pressemitteilung der Medizinischen Universität Wien
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