Das Dünndarmkarzinom – eine seltene 
Entität im Fokus

Das Dünndarmkarzinom zählt zu den seltenen gastrointestinalen Malignomen, deren Seltenheit in bemer­kenswertem Kontrast zur Größe der intestinalen Schleimhautoberfläche steht. Mangels randomisierter Evidenz wurde seine Behandlung über Jahrzehnte weitgehend aus dem kolorektalen Karzinom abgeleitet. Genomische und immunhistochemische Analysen der vergangenen Jahre haben jedoch ein eigenständiges molekulares Profil offengelegt, das sich in Mutationsspektrum, Immunphänotyp und prädiktiven Biomarkern sowohl vom kolorekta­len als auch vom Magenkarzinom abgrenzt und zunehmend Biomarker-gestützte Therapiestrategien eröffnet. Der vorliegende Übersichtsartikel fasst den aktuellen Kenntnisstand zu Epidemiologie, Pathogenese, Diagnostik und Therapie zusammen, mit Schwerpunkt auf dem häufigsten histologischen Subtyp, dem Adenokarzinom.

Epidemiologie

Mit einer weltweiten Inzidenz von unter 2 Fällen pro 100.000 Einwohner und Jahr gehört das Dünndarmkarzinom zu den seltenen Tumoren [1, 2]. In Deutschland wurden für das Jahr 2022 rund 1.560 Neuerkrankungen bei Männern und etwa 1.280 bei Frauen registriert [1]. Das mittlere Erkrankungsalter liegt bei knapp 70 Jahren und damit im Bereich anderer gastrointestinaler Karzinome [1, 3]. Während die Sterblichkeit im Kolonkarzinom sinkt, ist die mit dem Dünndarmadeno­karzinom assoziierte Mortalität in den letzten Jahren angestiegen, auch weil die Inzidenz insgesamt langsam zunimmt [1, 4].

Die Prognose bleibt insgesamt ungünstig und ist eng an das Tumorstadium bei Erstdiagnose gekoppelt. Das stadienübergreifende 5-Jahres-Überleben wird mit etwa 14 bis 33 Prozent angegeben. Im lokalisierten Stadium I liegt es bei 50 bis 60 Prozent, fällt im Stadium III auf 10 bis 40 Prozent und beträgt im metastasierten Stadium IV nur noch 3 bis 5 Prozent [1, 2]. Ein wesentlicher Grund für die schlechten Ergebnisse ist die häufig verzögerte Diagnosestellung. Rund ein Drittel der Patientinnen und Patienten weist bereits bei Erstdiagnose Fernmetastasen auf [2, 3].

Histologische Subtypen und Lokalisation

Risikofaktoren und prädisponierende Erkrankungen

Die Ursachen des Dünndarmadenokarzinoms sind nicht eindeutig definiert. Als Lebensstil- und Umweltfaktoren werden, in Analogie zum kolorektalen Karzinom, Rauchen, Alkoholkonsum, Adipositas, eine ballaststoffarme Ernährung sowie ein hoher Verzehr von rotem Fleisch und gesättigten Fetten diskutiert [6, 7].

Klinisch bedeutsamer sind chronisch-ent­zündliche und immunvermittelte Grunderkrankungen. Beim Morbus Crohn entstehen die Karzinome bevorzugt im terminalen Ileum [8]. Das relative Erkrankungsrisiko ist um das 17- bis 41-Fache erhöht und die Tumoren treten oft bereits in der vierten Lebensdekade auf [9, 10]. Die Zöliakie, eine chronische immunvermittelte Enteropathie, geht mit einem erhöhten Risiko einher, wobei vor allem Jejunum und Ileum betroffen sind [11 – 13].

Hereditäre Krebssyndrome

Ein relevanter Anteil der Fälle tritt im Rahmen erblicher Tumorsyndrome auf. Drei autosomal-dominant vererbte Syndrome sind besonders zu beachten:

• Familiäre adenomatöse Polyposis (FAP): Keimbahnmutation im APC-Gen. Das Dünndarmadenokarzinom ist nach dem Kolonkarzinom die zweithäufigste Tumorlokalisation, das lebenslange Risiko beträgt etwa 3 bis 4 Prozent [1, 14].
• Peutz-Jeghers-Syndrom: Mutation im STK11-Gen mit einem lebenslangen Risiko von 1,7 bis 13 Prozent [15].
• Lynch-Syndrom: Keimbahnmutation in einem der Mismatch-Repair-(MMR-)Gene. Das lebenslange Risiko liegt bei 1 bis 4 Prozent [16].

Pathogenese und Molekularbiologie

Warum der Dünndarm trotz seiner enormen Schleimhautoberfläche so selten Karzinome hervorbringt, ist nicht abschließend geklärt. Als protektive Faktoren gelten die kurze intestinale ­Transitzeit, die niedrigere Konzentration grampositiver Bakterien im proximalen Dünndarm sowie ein breites Spektrum mukosaler Enzyme, das die Epithelzellen vor nahrungsbedingten Karzinogenen schützen könnte [2, 8]. Der rasche Zellumsatz führt zudem dazu, dass geschädigte Epithelzellen abgestoßen werden, bevor sich kritische genetische Alterationen akkumulieren [2, 5].

Die Karzinogenese folgt vermutlich in Teilen der von der Adenom-Karzinom-Sequenz des Dickdarms bekannten Logik, unterscheidet sich aber im Detail deutlich. Der auffälligste Unterschied betrifft das APC-Gen. Während beim kolorek­talen Karzinom in bis zu drei Vierteln der Fälle eine APC-Mutation vorliegt, ist dies beim Dünndarmadenokarzinom nur bei rund einem Viertel der Fall (etwa 27 gegenüber 76 Prozent) [1, 2]. Weitere charakteris­tische Befunde sind eine reduzierte Expression von E-Cadherin, häufige KRAS-Mutationen (in etwa 43 Prozent) sowie ­eine im Vergleich späte Inaktivierung von 
p53 [1, 5]. Umgekehrt sind Alterationen von 
CDKN2A und ERBB2 / HER2 beim Dünndarm­adenokarzinom häufiger als beim Kolonkar­zinom [2].
Umfassende Exomsequenzierungen an größeren Patientenkollektiven zeigen, dass neben den etablierten Treibern TP53, KRAS, APC, SMAD4 und BRAF auch weitere potenzielle Treibergene gefunden werden können (▶ Abb. 2) [17].

MSI-H / dMMR

Ein molekular wie klinisch besonders relevanter Mechanismus ist der Verlust der DNA-Mismatch-Reparatur (dMMR). Je nach Lokalisation und Kohorte weisen etwa 8 bis 35 Prozent der Dünndarm­adenokarzinome einen mikrosatelliten­in­stabilen (MSI-H) Phänotyp auf, wobei duodenale und jejunale Tumoren häufiger betroffen sind als ileale [1, 18]. Die MMR-Defizienz entsteht entweder durch eine Keimbahnmutation eines der MMR-Gene (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2) im Rahmen eines Lynch-Syndroms oder bei sporadischen Formen meist durch eine Hypermethylierung des MLH1-Promotors [19].

BRAF

BRAF nimmt im Dünndarmadenokarzinom 
eine besondere Stellung ein, weil es sich molekular deutlich von der Situation beim kolorektalen Karzinom unterscheidet. Dort treten BRAF-­Mutationen in etwa 8 bis 12 Prozent der Fälle auf und betreffen ganz überwiegend die klassische V600E-Variante in Exon 15 [20 – 24]. Insgesamt ist das Gen beim Dünndarmadenokarzinom nur in etwa 2 bis 8 Prozent der Tumoren verändert. ­Anders als im Kolon handelt es sich dabei nahezu ausschließlich um atypische Non-V600E-Alterationen. In populationsbasierten Exomkohorten ließ sich die V600E-Variante nicht nachweisen, wohl aber charakteristische Mutations-Hotspots außerhalb von Codon 600 [17, 25–27]. Eine Assoziation mit einem MSI-Typ besteht kaum, die ­Angaben zur Koexistenz mit RAS-Mutationen sind widersprüchlich, und ein eindeutiger prognostischer Effekt ist bislang nicht belegt [17, 25 – 27].

RAS

RAS-Alterationen zählen zu den häufigsten molekularen Ereignissen des Dünndarmadeno­karzinoms. KRAS ist mit rund 48 Prozent eines der am häufigsten mutierten Gene und bleibt auch in mikrosatelliteninstabilen Tumoren mit etwa 53 Prozent hochfrequent. Zusätzlich finden sich in etwa 19 Prozent der Fälle KRAS-Amplifikationen [17]. In einer großen Serie resezierter Tumoren waren KRAS- und BRAF-Mutationen wechselseitig ausschließend. Die KRAS-Mutationen entfielen überwiegend auf die Variante G12D [25].

Diagnostik

Die Symptome sind unspezifisch und werden häufig erst spät zugeordnet. Zu diesen gehören intermittierende, krampfartige Abdominalschmerzen, Übelkeit und Erbrechen, Anämie, gastrointestinale Blutungen, Gewichtsverlust und, bei duodenaler Lage, Ikterus. Nicht selten manifestiert sich die Erkrankung erst als Notfall durch Obstruktion oder Blutung. Der Dünndarm ist zudem endoskopisch und radiologisch schwer zugänglich, was die verzögerte Diagnose zusätzlich erklärt [2].

Als spezielle bildgebende Verfahren stehen die CT- und die MR-Enterografie, die eine detaillierte Beurteilung der Darmwand und der lokoregionären Ausbreitung erlauben, zur Verfügung. Die Computertomografie dient zugleich dem Staging und dem Ausschluss von Fernmetastasen. Ergänzend stehen die Videokapselendoskopie zur nicht­invasiven Schleimhautbeurteilung, die bei Stenose kontraindiziert ist, sowie die Ballon-Enteroskopie zur Verfügung, die als einziges Verfahren eine Biopsiegewinnung ermöglicht. Die PET-CT wird nicht routinemäßig, aber selektiv zur Ausbreitungsdiagnostik und Verlaufskontrolle eingesetzt [2].

Histologisch ähneln Dünndarmadenokarzinome dem kolorektalen Karzinom. Immunhistochemisch sind sie in über der Hälfte der Fälle CK7-positiv und können daneben CK20, CDX2, SMAD4 oder Villin exprimieren. Das CK7-positive / CK20-negative Muster hilft, sie vom kolorektalen Karzinom abzugrenzen [1]. Die Stadieneinteilung erfolgt nach dem TNM-System des AJCC (8. Auflage). Entscheidender prognosti­scher Faktor nach Resektion ist der Lymphknotenbefall. Eine adäquate Lymphadenektomie ist daher sowohl therapeutisch als auch für ein korrektes Staging von großer Bedeutung [2].

Therapie der lokalisierten Erkrankung

Chirurgie

Die vollständige chirurgische Resektion mit tumorfreien Rändern und adäquater Lymphadenektomie ist die einzige potenziell kurative Behandlung [28, 29]. Angestrebt werden ausreichende proximale und distale Sicherheitsabstände mit Mitresektion des zugehörigen Mesenteriums. Art und Umfang des Eingriffs richten sich nach der Lokalisation. Jejunale und ileale Tumoren werden segmental reseziert, Tumoren des distalen Ileums oder der Ileozäkalregion erfordern eine ileozäkale Resektion beziehungsweise eine rechtsseitige Hemikolektomie [30, 31]. Duodenale Karzinome sind chirurgisch anspruchsvoll und häufig mit einer partiellen Duodenopankreatektomie verbunden [2, 32].

Adjuvante Therapie

Randomisierte Studien zur adjuvanten Therapie fehlen weitgehend. Die Empfehlungen stützen sich auf große Registeranalysen und werden vom kolorektalen Karzinom abgeleitet. Vollständig ­resezierte Stadium-I-Tumoren werden in der Regel beobachtet. Für Stadium-III-Tumoren wird ­eine sechsmonatige adjuvante Chemotherapie empfohlen, üblicherweise als CAPOX oder FOLFOX [33]. Im Stadium II ist die Entscheidung zwischen Beobachtung und adjuvanter Therapie individuell zu treffen und berücksichtigt Risikofaktoren [34]. Der Stellenwert einer adjuvanten ­Radiochemotherapie ist auf ausgewählte duodenale Hochrisikosituationen begrenzt. Ein Überlebensvorteil ist nicht belegt.

Systemtherapie der metastasierten Erkrankung

Erstlinie

Prospektive randomisierte Daten sind aufgrund der Seltenheit der Erkrankung rar. Die Evidenz beruht überwiegend auf einarmigen Phase-II-Studien und retrospektiven Serien. Standard der Erstlinie ist eine Kombination aus einer Fluoropyrimidin- und einer Platinkomponente, meist als FOLFOX oder CAPOX. In prospektiven Phase-II-Studien erreichten oxaliplatinbasierte Regime Ansprechraten um 45 bis 50 Prozent, ein progressionsfreies Überleben von etwa 6 bis 11 Monaten und ein Gesamtüberleben im Bereich von 15 bis 20 Monaten [35 – 41]. Damit sind sie den älteren cisplatin- oder irinotecanbasierten Schemata tendenziell überlegen [42, 43]. Der zusätzliche Nutzen von Bevacizumab ist durch inkonsistente Daten nicht eindeutig belegt [2, 41].

Studie (Jahr)	Design	Regime	N	ORR (%)	PFS (Monate)	OS (Monate)
Overman et al. (2008) [43]	Retrospektiv	5-FU + Cisplatin	29	41	8,7	14,8
Overman et al. (2009) [36]	Phase II	CAPOX	30	52	11,3	20,4
Zaanan et al. (2010) [35]	Retrospektiv	FOLFOX	48	34	6,9	17,8
Horimatsu et al. (2017) [40]	Phase II	mFOLFOX6	24	45	5,9	17,3
Gulhati et al. (2017) [41]	Phase II	CAPOX + Bevacizumab	31	48	8,7	12,9
McWilliams et al. (2017) [39]	Phase II	CAPIRINOX	32	38	8,9	13,4

Zweitlinie

Für die Zweitlinie bei mikrosatellitenstabilen Tumoren ist FOLFIRI die gängigste Option. Die berichteten Ansprechraten liegen um 20 Prozent bei einem progressionsfreien Überleben von rund drei Monaten [35]. Anti-EGFR-Antikörper haben in kleinen Serien keinen überzeugenden Nutzen gezeigt [44]. Den wichtigsten Fortschritt der Zweitlinie stellt die Immuntherapie beim mikrosatelliteninstabilen Tumor dar (siehe unten).

Studie (Jahr)	Design	Regime	N	ORR (%)	PFS (Monate)	OS (Monate)
Zaanan et al. (2010) [35]	Retrospektiv	FOLFIRI	28	20	3,2	10,5
Gulhati et al. (2018) [44]	Phase II	Panitumumab	9	0	2,4	5,7
Pedersen et al. (2021) [45]	Phase II	Pembrolizumab	40	8	2,8	7,1
Maio et al. (2022) [46]	Phase II	Pembrolizumab (MSI-H)	26	48	9,2	–

Zielgerichtete Therapie

In der Erstlinientherapie existiert bislang kein etablierter prädiktiver Biomarker. Für fortge­schrittene Therapielinien ist die Mikrosatelliten­instabilität (MSI-H) der einzige etablierte Marker. Zugleich zeigen molekulare Analysen, dass ein hoher Anteil der Tumoren potenziell therapeutisch relevante Alterationen trägt. Ein breites molekulares Profiling ist daher sinnvoll, auch wenn viele der zielgerichteten Therapien noch nicht durch Zulassungen gedeckt sind (Off-label).

MSI-H / dMMR und Immuntherapie

Mismatch-Repair-Defizienz und die daraus resultierende Mikrosatelliteninstabilität finden sich beim Dünndarmadenokarzinom je nach Lokalisation und Kohorte in etwa 8 bis 35 Prozent der Fälle [1, 18]. Für das Dünndarmadenokarzinom ist die Datenlage zum Einsatz von Checkpoint­inhibitoren schmal. In der ZEBRA-Studie war Pembrolizumab in einer überwiegend mikrosatellitenstabilen Population nur begrenzt wirksam, in der MSI-H-Subgruppe der KEYNOTE-158-Studie hingegen erreichte Pembrolizumab eine Ansprechrate von etwa 48 Prozent bei langer Ansprechdauer [45, 46]. Eine aktuelle Real-World-Kohorte bestätigte bei dMMR-Tumoren hohe und dauerhafte Ansprechraten [47]. Pembrolizumab ist für MSI-H / dMMR-Tumoren tumoragnostisch zugelassen (FDA) [46]. Auch beim mikrosatellitenstabilen Tumor sind vereinzelt Ansprechen auf Anti-PD-1-Antikörper beschrieben worden, doch reicht die Evidenz für eine Empfehlung außerhalb von Studien nicht aus [48, 49].

BRAF, KRAS und weitere Treiber

BRAF-Mutationen treten in etwa 2 bis 8 Prozent der metastasierten Dünndarmadenokarzinome auf und unterscheiden sich grundlegend von der Situation beim kolorektalen Karzinom. Es handelt sich fast ausschließlich um atypische Non-V600E-Alterationen, eine Assoziation mit MSI-H besteht kaum, und ein klarer prognostischer Effekt ist nicht belegt [17, 25 – 27]. Der ROAR-Basket-Trial prüfte ­Dabrafenib plus Trametinib bei BRAF-V600E-mutierten seltenen Tumoren. Die Dünndarm­kohorte war mit nur drei Patienten sehr klein, zeigte aber ein Ansprechen von zwei der drei Behandelten, ein Hinweis auf mögliche, jedoch nicht etablierte Wirksamkeit [50]. KRAS gehört mit rund 48 Prozent zu den am häufigsten mutierten Genen, ist auch in MSI-H-Tumoren häufig verändert und dürfte, analog zum Kolonkarzinom, eine Resistenz gegenüber Anti-EGFR-Therapien vorhersagen [17, 25].

Seltene, aber adressierbare Zielstrukturen

Jenseits der häufigen Treiber rückt eine Reihe seltener, teils tumoragnostisch adressierbarer Alterationen in den Fokus. NTRK-Fusionen und RET-Fusionen sind extrem selten, eröffnen im Einzelfall aber den Zugang zu tumoragnostisch zugelassenen Substanzen [51 – 53]. HER2/ERBB2 ist in etwa 8 bis 10 Prozent überexprimiert oder mutiert und ein potenzielles Ziel für Antikör­per-Wirkstoff-Konjugate wie Trastuzumab-Deruxtecan (bislang off-label) [54, 55]. Immunhistochemische Analysen zeigen darüber hinaus eine hohe Expression von Nectin-4 (bis über 80 Prozent) und Claudin 18.2 (rund 25 bis 35 Prozent) [55].

Fazit

Das Dünndarmadenokarzinom ist als eigenständige Tumorentität aufzufassen, deren ­Management nicht länger unkritisch aus dem kolorektalen Karzinom extrapoliert werden sollte. Die vollständige Resektion mit adäquater Lymphadenektomie bleibt die einzige potenziell kurative Maßnahme. In der metastasierten Situation stellt der MMR / MSI-Status den einzigen etablierten prädiktiven Biomarker dar und sollte, ebenso wie ein umfassendes molekulares Profiling, frühzeitig erhoben werden, um immunologische und zielgerichtete Therapieoptionen zu identifizieren. Angesichts weiterhin limitierter prospektiver Evidenz kommt der konsequenten Einbindung in klinische Studien eine zentrale Rolle für die schrittweise Verbreiterung der Evidenzbasis zu.

Lena Weiss

Aus dem Heft ärztliches journal onkologie 05/2026