Das duktale Adenokarzinom des Pankreas gehört zu den aggressivsten Tumorerkrankungen, mit schlechter Überlebensprognose und begrenzten Therapieoptionen. Ein Team der Medizinischen Universität Innsbruck untersucht das Exportin-1 (XPO1), ein zentrales Kernexportprotein, das in vielen Tumoren überexprimiert ist. Es erleichtert den Export und damit die Inaktivierung von Tumorsuppressorproteinen. Die Autoren gehen davon aus, dass XPO1 nicht nur ein prognostischer Marker ist, sondern einen biologisch eigenständigen Subtyp des Pankreaskarzinoms definiert. Die Ergebnisse wurden bei der DGHO-Jahrestagung vorgestellt.
Die Analyse kombinierte zwei Datenquellen. Zum einen wurden Transkriptomprofile von 1.972 Patient*innen aus zwölf öffentlich verfügbaren Datensätzen ausgewertet, die nach XPO1-Expression in Tertile eingeteilt wurden. Zum anderen wurden 5.488 Tumorproben einer Real-World-Kohorte mittels Multi-Omics-Profiling bei Caris Life Sciences untersucht. Die Zusammensetzung des Tumormikromilieus wurde mit Bulk- und Einzelzell-RNA-Sequenzierung analysiert und immunhistochemisch validiert.
Im Tumorgewebe war XPO1 im Vergleich zum angrenzenden Gewebe signifikant überexprimiert. Patient*innen im höchsten Expressionstertil hatten ein signifikant kürzeres Gesamt- und krankheitsspezifisches Überleben als jene im niedrigsten. Die XPO1-hohen Tumoren zeigten ein eigenes molekulares Profil mit verstärkter Aktivierung des MAPK-Signalwegs und einer geringeren Infiltration durch NKT- und CD8-positive T-Zellen. Die Mutationsprofile unterschieden sich dagegen nicht zwischen den Gruppen, was darauf hindeutet, dass nicht genetische Veränderungen im Vordergrund stehen könnten. In der Einzelzellanalyse war XPO1 vor allem in epithelialen Tumorzellen und Makrophagen erhöht, was auf eine zelltypspezifische Rolle im Tumormikromilieu hinweist.
In Zelllinien mit induziertem CRISPR-Cas9-Knockout führte der Verlust von XPO1 zu einer verminderten Proliferation und Migration. Damit sprechen die Befunde für eine funktionelle Rolle von XPO1 bei der Tumoraggressivität. Die Autoren sehen XPO1 deshalb als vielversprechendes therapeutisches Ziel.
Die Untersuchungen sind jedoch überwiegend präklinisch, und klinische Konsequenzen sind noch nicht absehbar. Geplant sind Bulk-RNA-Sequenzierungen der CRISPR-veränderten Zelllinien sowie In-vitro-Testungen mit SINE- und MEK/RAS-Inhibitoren. Diese Arbeiten sollen die XPO1-gesteuerten Mechanismen weiter aufklären und die Entwicklung gezielter Therapieansätze beim Pankreaskarzinom unterstützen.
Quelle: Gruber R, Sokolova V, Salcher S et al. Multi-Omics and Functional Characterization of XPO1 in Pancreatic Cancer Reveals a Distinct Aggressive Tumor Phenotype [V650]. DGHO-Jahrestagung 2026; 9.–12. Oktober. Wien, Österreich.
