Lungenkrebs ist eine der häufigsten Krebsarten weltweit und stellt aufgrund seiner Komplexität eine große Herausforderung für die medizinische Forschung und Versorgung dar. Die Entstehung ist multifaktoriell und umfasst das Zusammenspiel von exogenen Risikofaktoren wie Rauchen, Luftverschmutzung, Asbest- oder Radonexposition, sowie einer Reihe somatischer Veränderungen im Tumor.
Häufig wird Lungenkrebs erst in fortgeschrittenen Erkrankungsstadien diagnostiziert, was trotz großer Fortschritte in der molekularen Diagnostik und Therapie in vielen Fällen zu einem limitierten Behandlungserfolg und einer geminderten Überlebensrate führt. Deshalb stellt Lungenkrebs eine der tödlichsten Krebsarten dar. Die Früherkennung ist somit entscheidend, um die Prognose signifikant zu verbessern. In diesem Zusammenhang gewinnt die Keimbahngenetik als Instrument der Risikobewertung für Krebserkrankungen zunehmend an Bedeutung. Verglichen zu anderen Krebsarten [1, 2] gibt es jedoch bisher nur wenige Studien zur genetischen Prädisposition beim Lungenkarzinom. Durch die Identifikation genetischer Varianten und der damit assoziierten genetischen Prädisposition für Lungenkrebs könnten Risikopersonen jedoch gezielt identifiziert und präventive Maßnahmen eingeleitet werden.
Lungenkarzinom bei Rauchern und Nierauchern
Der Hauptrisikofaktor für Lungenkrebs ist das Rauchen von Zigaretten. Dennoch treten etwa 10–15 % der Lungenkarzinome bei Nierauchern auf [3], welche durch einen Konsum von < 100 Zigaretten definiert werden. Da sich Lungenkarzinome von Nierauchern (LCINS, lung cancer in never smoker) und Rauchern in mehreren Aspekten wie z. B. Histologie und molekularer Zusammensetzung signifikant unterscheiden, ist eine getrennte Betrachtung beider Gruppen erforderlich.
LCINS sind fast ausschließlich Adenokarzinome, wohingegen durch Rauchen verursachte Lungenkarzinome vermehrt Plattenepithel- und kleinzellige Lungenkarzinome (SCLC, small-cell lung cancer) darstellen. Zudem sind vermehrt Frauen von LCINS betroffen [4]. Abhängig von der Ethnizität treten in LCINS und rauchassoziierten Lungenkarzinomen auch unterschiedliche onkogene Treibervarianten auf, die dabei helfen, die Entstehung und Entwicklung des Tumors zu verstehen und ggf. eine gezielte Therapie ermöglichen [5, 6]. Umfassende NGS-Untersuchengen haben gezeigt, dass bei LCINS mehr therapeutisch adressierbare onkogene Treibervarianten (z. B. EGFR, ALK, ROS1) auftreten, als bei rauchassoziierten Lungenkarzinomen [5].
Zudem sind bei LCINS ca. 40 % der Varianten G-zu-A- und C-zu-T- Transition [4]. Im Gegensatz dazu weisen rauchassoziierte Lungenkarzinome typischerweise eine spezifische Raucher-assoziierte Mutationssignatur (Single Base Substitution [SBS] Signature 4) mit C-zu-T-Transitionen und C-zu-A-Transversionen auf [4, 7] und zeigen eine höhere Tumormutationslast (TMB, tumor mutational burden) [8]. In den meisten molekularen Studien zu LCINS ist die Raucher-assoziierte Mutationssignatur nicht vorhanden, was darauf schließen lässt, dass Passivrauchen keinen relevanten Treiber bei LCINS darstellt [4, 8]. Die Exposition zu Feinstaub wird jedoch als einer der nicht-genetischen Risikofaktoren diskutiert, der wahrscheinlich einen Einfluss auf postzygotische Mosaike in gesundem Lungengewebe haben kann [9].
Die meisten großen Multi-Omics- Studien haben anhand paralleler Untersuchungen von DNA und RNA den häufigeren rauchassoziierten Lungenkrebs untersucht. Erst in den letzten Jahren fokussierten sich einzelne Studien zunehmend auf LCINS. Dieser Fokus ist entscheidend, um die Pathophysiologie des LCINS besser zu verstehen und somit die Früherkennung sowie Behandlungsmöglichkeiten zu optimieren.
