Unter dem Begriff periphere T-Zell-Lymphome (PTCL) wird eine heterogene Gruppe klinisch aggressiver Erkrankungen mit reifem T-Zell-Phänotyp zusammengefasst. Wegen der schlechten Prognose unter konventioneller Chemotherapie werden dringend alternative Therapieansätze benötigt.
PTCL-Patient:innen weisen häufig einen entzündlichen Phänotyp auf, der mit Fieber, Gewichtsverlust, Nachtschweiß und Hautausschlag assoziiert ist, was eine hohe Morbidität zur Folge hat und für das Wohlbefinden der Betroffenen oft relevanter ist als die Ausbreitung der malignen T-Zellen. Diese maligne inflammatorische Erkrankung wird in einem PTCL-Mausmodell durch das Onkogen ITK-SYK phänotypisch dargestellt, das eine chronische T-Zell-Rezeptor-Aktivierung und konstitutive JAK/STAT-Signalisierung, Granulozytose, Zytokinfreisetzung und systemische Entzündungssymptome aufweist.
In der vorliegenden Studie untersuchte die Arbeitsgruppe um Bräuer-Hartmann die Rolle entzündlicher Granulozyten, der Zytokin-induzierten JAK/STAT-Signalwege und der Interaktion von Lymphomzellen mit entzündlichen Granulozyten für den Krankheitsverlauf und die Symptome des PTCL. Dafür wurden ein PTCL-Mausmodell sowie humane, von Patient:innen stammende CD4+-TCL-Xenografts verwendet.
Dabei zeigte sich, dass die Interaktion zwischen Granulozyten und Lymphomen in beiden Modellen durch positive autoregulatorische Schleifen vermittelt wird, an denen die Interferon (IFN) γ-Produktion durch CD4+-TCL-Zellen und die IL-6-Sekretion durch aktivierte Granulozyten beteiligt waren. Das führte zu einer umfassenden JAK-Kinase-Aktivierung (Jak1/2/3, Tyk2) in beiden Zelltypen. Die Depletion entzündlicher Granulozyten durch Antikörper oder eine genetische Granulozytendepletion blockierte die wichtigsten Krankheitssymptome und verlängerte das Überleben der Mäuse erheblich. Die nicht selektive JAK-Kinase-Inhibition mit Ruxolitinib (JAK1/2, TYK2), nicht aber durch Pacritinib (JAK2/TYK2), hemmte sowohl die Progression des TCL als auch die Granulozytenaktivierung und verlängerte signifikant das Überleben in murinen und humanen TCL-Mausmodellen.
In Summe belegen diese Ergebnisse den wichtigen Stellenwert der durch Granulozyten ausgelösten Entzündung, der zytokininduzierten Granulozyten/Lymphom-Interaktionen und eines intakten intrazellulären JAK/STAT-Signalwegs für die Entwicklung eines PTCL. Das unterstützt das Konzept der umfassenden Hemmung mehrerer JAK-Proteine mit JAK-Inhibitoren als eine wirksame Behandlungsstrategie in frühen Krankheitsstadien des PTCL.
Dr. Katrina Recker
Quelle: Bräuer-Hartmann D et al. Progression und Symptome von T-Zell-Lymphomen werden durch aktivierte Granulozyten und inflammatorische Zytokine induziert und verstärkt (P346), im Rahmen der DGHO-Jahrestagung 2023 am 14.10.2023
Bilderquelle: © Dr_Microbe – stock.adobe.com
