Forschende der Columbia University und des Uniklinikums Tübingen haben das Protein NFIL3 als zentralen Treiber der CAR-T-Zell-Erschöpfung identifiziert. Wird NFIL3 per Genschere deaktiviert, bleiben die Immunzellen länger aktiv und bekämpfen Tumore effektiver, ein vielversprechender Ansatz für die Behandlung solider Tumoren.
Die CAR-T-Zelltherapie gilt als ein Meilenstein der personalisierten Krebsbehandlung. Bei dieser Therapie werden patienteneigene Immunzellen gentechnisch so verändert, dass sie Tumorzellen erkennen und zerstören können. Während sie bei bestimmten Formen von Blutkrebs bereits beeindruckende Erfolge zeigt, bleibt ihre Wirkung bei soliden Tumoren bisher begrenzt. Ein internationales Forschungsteam unter Leitung von Prof. Dr. Michel Sadelain von der Columbia University in New York, in Zusammenarbeit mit Prof. Dr. Judith Feucht vom Universitätsklinikum Tübingen, hat nun in Tiermodellen herausgefunden, wie sich dieser Effekt möglicherweise verbessern lässt. Sadelain gilt als einer der Pioniere der CAR-T-Zelltherapie, da seine Forschung maßgeblich zur Entwicklung und klinischen Anwendung der neuen Therapie beigetragen hat.
NFIL3 – ein Schlüsselfaktor gegen Zellermüdung
In einem systematischen Screening testeten die Forschenden rund 400 sogenannte Transkriptionsfaktoren – Proteine, die steuern welche Gene in einer Zelle an- und abgeschaltet sind. Dabei zeigte sich, dass das Protein NFIL3 maßgeblich daran beteiligt ist, dass CAR-T-Zellen im Laufe der Zeit „ermüden“ und ihre Wirksamkeit verlieren. Wird NFIL3 in den Zellen deaktiviert, bleiben sie länger funktionsfähig, können sich besser vermehren und Tumorzellen nachhaltiger bekämpfen. Dies geschieht durch den Einsatz der „CRISPR/Cas9“ Technologie. Diese als „Genschere“ bekannte Methode erlaubt es, das NFIL3-kodierende Gen präzise zu durchtrennen und so NFIL3 zu deaktivieren.
„Das Ausschalten von NFIL3 könnte ein entscheidender Schritt sein, um die anhaltende Stärke von CAR-T-Zellen deutlich zu verbessern“, erklärt Prof. Feucht.
Von der Grundlagenforschung zur Anwendung am Patienten
In mehreren Mausmodellen bestätigte sich, dass CAR-T-Zellen ohne NFIL3 Tumore effektiver bekämpfen und so das Überleben der Tiere verlängern. Damit liefert die Studie einen wichtigen Ansatzpunkt, um die Behandlungsmöglichkeiten für bislang schwer therapierbare Tumorarten zu erweitern. „Das Ziel ist, die Wirksamkeit der CAR-T-Zellen künftig auch bei soliden Tumoren zu verbessern“, erläutert Celina May, die als Mit-Erstautorin an der Studie beteiligt und Mitglied von Prof. Feuchts Forschungsgruppe ist. „Wir versprechen uns davon neue Möglichkeiten in der Behandlung von Krebspatientinnen und Krebspatienten“, ergänzt Feucht.
Originalpublikation: Jain N, Shi Y, May C et al. Integrated chronic in vivo and in vitro screens uncover NFIL3 as a driver of T cell dysfunction. Cancer Discov. 2026
Quelle: Pressemitteilung Universitätsklinikum Tübingen
