Prof. Dr. Frank Holz zum PRIMA-Implantat: „Meilenstein mit Zukunft“

Das PRIMA-Implantat zur Behandlung der geographischen Atrophie ist seit wenigen Wochen offiziell in Europa zugelassen. Aus diesem Anlass sprach Concept Ophthalmologie mit Prof. Dr. Frank Holz, der an der Uniklinik Bonn die internationale Zulassungsstudie als Erstautor geleitet hat. Er erklärt, wie die komplexe Patientenselektion stattfindet und welche Ergebnisse mit dem Implantat realistisch zu erwarten sind.

Herr Prof. Holz, warum ist das PRIMA-Implantat ein Meilenstein in der Behandlung der trockenen Makuladegeneration, und welche Sehverbesserung kann für die Patienten damit realistisch erzielt werden?

Prof. Dr. Frank Holz: Zunächst ist es wichtig, den Begriff „trockene Makuladegeneration“ zu präzisieren, weil er häufig unscharf verwendet wird: Die Erkrankung verläuft in Stadien – von Frühformen über intermediäre Stadien bis hin zum Spätstadium. Das PRIMA-Implantat kommt ausschließlich beim atrophischen Spätstadium der trockenen AMD zum Einsatz, das auch geographische Atrophie genannt wird. In diesem Stadium kommt es zum vollständigen Verlust der Photorezeptoren in den betroffenen Arealen der Makula – und das hat einen irreversiblen Verlust des zentralen Sehvermögens zur Folge, wenn auch die Stelle des schärfsten Sehens involviert ist. Die Patienten erblinden in der Regel jedoch nicht vollständig, sondern behalten das periphere Sehen bei, das allerdings sehr unscharf ist.

Was waren Ihre Auswahlkriterien in der Zulassungsstudie?

In die jetzt publizierte Zulassungsstudie wurden ausschließlich Patienten aufgenommen, bei denen das zentrale Sehvermögen bereits beiderseits vollständig erloschen war – also das Sehen im Bereich der Makula. Die geographische Atrophie beginnt typischerweise zunächst außerhalb des Zentrums des schärfsten Sehens, der Fovea, und breitet sich von dort immer weiter in Richtung des Zentrums aus. Der Zelluntergang schreitet immer weiter fort, bis sich im Endstadium in der Mitte des Gesichtsfeldes ein absolutes Skotom befindet. Genau in diesem Bereich erzielt das Implantat seine Wirkung: Es ersetzt die Funktion der abgestorbenen, lichtempfindlichen Photorezeptoren und ermöglicht, dass im zuvor erblindeten Areal wieder ein Seheindruck entsteht.

Dass man mit dem implantierten Sehvermögen zurückgewinnen kann, ist ein lang ersehnter Durchbruch. Bei welchen Patienten lässt sich die Sehfunktion reaktivieren – und wie funktioniert das?

Das Implantat verwandelt Lichtsignale in elektrische Impulse. Damit dies funktioniert, müssen die inneren Netzhautschichten – also die verarbeitenden neuronalen Zellen oberhalb der Photorezeptoren – noch intakt sein. Die Netzhaut darf man sich als äußerst komplexen Biocomputer mit Hunderten von Millionen neuronaler Zellen vorstellen. Nur wenn die Schichten zur Verarbeitung elektrischer Impulse noch erhalten sind, kann ein elektrisches Signal über den Sehnerv und die Sehbahn bis in den okzipitalen Kortex weitergeleitet werden, wo die eigentliche visuelle Wahrnehmung stattfindet. Dies ist die entscheidende Bedingung, damit der Netzhautchip funktioniert und ein Areal, das zuvor im absoluten Dunkel lag, wieder sehend wird. Mit dem aktuellen System wird achromatisches Sehen möglich – also eine Schwarz-Weiß-Wahrnehmung, die im Alltag der Patienten bereits ausreicht, um wieder Buchstaben und Wörter zu erkennen.

Können Sie uns kurz erklären, wie das PRIMA-Implantat technisch funktioniert?

Das Implantat wird subretinal eingesetzt, zwischen der Bruch’schen Membran und der neurosensorischen Netzhaut. Da bei der geographischen Atrophie die äußere Photorezeptorenschicht vollständig degeneriert ist, findet dort keine Lichtwahrnehmung mehr statt. Das PRIMA-System übernimmt exakt diese Funktion: Der Patient trägt eine spezielle Brille, die mit einer Kamera sowie einem Miniaturprojektor ausgestattet ist. Dieser Projektor überträgt das aufgenommene Bild mittels Infrarotlicht auf das Implantat – und das Infrarotlicht dient zugleich als Energiequelle für die photovoltaische Stromversorgung des Chips. Das Implantat selbst ist nur 2 $\times$ 2 Millimeter groß und verfügt über eine Auflösung von 378 Pixeln. Es verwandelt das einfallende Infrarotlicht in elektrische Signale und leitet diese direkt an die darüberliegenden Bipolar- und die Ganglienzellen der Netzhaut weiter.

Wie viele Patienten wurden bislang implantiert, und in welchem Rahmen fand die klinische Studie statt?

Insgesamt wurden bislang über 40 Patienten implantiert. In der Zulassungsstudie selbst, die an 17 Zentren in Europa stattfand, waren es 38 Personen. Zuvor hatte es sogenannte Feasibility-Studien gegeben, in denen die grundsätzliche Machbarkeit und Funktionsfähigkeit des Systems nachgewiesen wurde, die sich erfreulicherweise dann bestätigt hat.

Wie werden die Patienten ausgewählt?

Die Patientenselektion ist sehr anspruchsvoll: Nicht jeder Patient mit geographischer Atrophie kommt in Frage. Es müssen zahlreiche medizinische Kriterien erfüllt sein. Hinzu kommt noch die Motivation des Patienten, die für den Behandlungserfolg eine wesentliche Rolle spielt. Denn die chirurgische Implantation ist ja nur der erste Schritt. Auf die OP folgt ein zwölfmonatiges Rehabilitationsprogramm, bei dem die Patienten lernen, das System im Alltag zu nutzen. Über einen Handprozessor können sie Helligkeit, Kontrast und Zoom des Seheindrucks anpassen. Da beim Fokussieren auf ein Objekt die Blickrichtung immer präzise auf das Implantat gerichtet sein muss, braucht man intensives Training, um das Sehen mit dem Device zu erlernen. Und aus genau diesem Grund haben einige unserer potenziellen Studienteilnehmer abgesagt. Für sie war der Aufwand samt der erforderlichen Wiedervorstellungsfrequenz zu hoch. Man muss sich vor Augen halten, dass die geeigneten Patienten meist über 70 oder 80 Jahre alt sind. Sie brauchen Unterstützung durch Ehepartner, Angehörige, Freunde oder Nachbarn, um zu den regelmäßigen Nachsorge-Termine zu erscheinen. Deshalb spielen auch logistische und soziale Faktoren eine Rolle bei der Patientenselektion.

Wie lange dauert es, bis die Patienten eine subjektive Verbesserung der Sehfunktion wahrnehmen?

Das ist individuell sehr unterschiedlich. Bei manchen Patienten stellt sich der erste Seheindruck bereits nach wenigen Wochen ein, bei anderen dauert es etwas länger. Der Durchbruch ist geschafft, wenn der Patient beim Ein- und Ausschalten des Systems plötzlich einen Seheindruck hat, der vorher nicht da war; wenn er wahrnimmt, wie das Implantat aktiv wird. Das Optimum des Sehens wird in der Regel nach Abschluss des zwölfmonatigen Programms erreicht – wobei Motivation und konsequentes Training für den Erfolg entscheidend sind.

Wie sieht die künftige Versorgungsstruktur aus? Das Implantat erfordert ja nicht nur den erfahrenen Operateur, sondern auch ein Team für die Nachbetreuung.

Ich gehe davon aus, dass die künftige Versorgung an spezialisierten Zentren stattfinden wird, die Implantation und Nachsorge aus einer Hand anbieten werden. Auch wenn die Rehabilitation zunächst aufwendig klingt, ist sie durchaus gut leistbar. Damit die Patienten adäquat unterstützt werden, wird es eine entsprechende Ausbildung für die begleitenden Sehtrainer geben.

Das PRIMA-Implantat gilt als entscheidender Fortschritt gegenüber früheren Systemen. Worin besteht der wesentliche Unterschied?

Das Konzept der „Artificial Vision“ existiert bereits seit mehreren Jahrzehnten und es gab verschiedene Anläufe auf dem Gebiet. Die Systeme der Vergangenheit waren erheblich größer und hatten ein entscheidendes Problem: Sie alle erforderten ein Kabel, das durch die Augenwand nach außen geführt werden musste. Diese dauerhafte Perforation des Auges brachte ein ungünstiges Komplikationsprofil mit sich. Der entscheidende Vorteil des PRIMA-Implantats ist, dass es vollständig ohne externes Kabel auskommt. Die Energieversorgung findet photovoltaisch über das projizierte Infrarotlicht statt. Dadurch ist das Sicherheitsprofil wesentlich günstiger.

Sie haben an der Uniklinik Bonn die Zulassungsstudie maßgeblich mitgeprägt – welche Zentren waren außerdem beteiligt?

Beteiligt waren 17 Netzhaut-Zentren in Deutschland, Großbritannien, Frankreich und Italien, wobei Deutschland den größten Anteil der Studienzentren stellte. Mit der nun erteilten Zulassung hoffen wir natürlich, dass in Zukunft noch deutlich mehr Zentren die Technologie übernehmen.

Zunächst werden die großen Unikliniken als Vorreiter fungieren. Könnten auch andere Zentren mit retinologischem Schwerpunkt die Therapie anbieten?

Auf jeden Fall sollte die Implantation in Zentren mit ausgewiesener Expertise in der Netzhaut-, Makula- und Glaskörperchirurgie durchgeführt werden, denn es handelt sich um keinen Eingriff, den man flächendeckend etablieren kann. Zudem benötigen die Chirurgen dafür ein spezielles Training – und diese Anforderung wurde auch von den Zulassungsbehörden gestellt. Die Operationstechnik selbst stellt für Kollegen mit hoher retinologischer Expertise einen gut beherrschbaren Eingriff dar. Deshalb wird sich das Verfahren in Zukunft auf geeignete Zentren beschränken, zu denen wir die Patienten lenken werden.

Für wen ist das PRIMA-Implantat geeignet, und welche Ausschlusskriterien gibt es?

Das Auge sollte – neben der geographischen Atrophie – möglichst gesund sein, denn aus den Komorbiditäten ergeben sich die Ausschlusskriterien. Nicht inkludieren können wir beispielsweise Patienten, wo bereits eine feuchte AMD am selben Auge vorlag. In diesem Fall wäre die Netzhautarchitektur oberhalb des Bereichs, wo der Chip zu liegen kommt, nicht mehr ideal. Ebenfalls ausschließen müssen wir Diabetiker mit diabetischen Netzhauterkrankungen oder ein Glaukom mit bereits eingetretenem Nervenfaserverlust. Kandidaten mit Medientrübungen scheiden ebenfalls aus. Denn wenn die Hornhaut wegen Narben oder Entzündungen nicht mehr transparent ist, kann die Projektion den Chip nicht mehr erreichen. Eine weitere Voraussetzung ist, dass die Patienten bereits kataraktoperiert sind. Es müssen also viele Faktoren stimmen.

Was ist bislang über die Langzeitergebnisse bekannt?

Die ersten Patienten wurden vor 8 bis 9 Jahren implantiert und werden seitdem nachbeobachtet. Erfreulicherweise gab es bislang keinerlei Hinweise für nachlassende Implantat-Funktion oder langfristige Komplikationen. Wenn man solch einen Fremdkörper ins Gewebe einbringt, besteht natürlich die Sorge, dass es zu Entzündungsreaktionen oder einer fibrotischen Abkapselung des Implantats kommen könnte. Beides wurde bislang nicht beobachtet. In Bonn haben wir auch einige Augen post mortem in unserem histopathologischen Labor untersucht. Sie stammten von den wenigen Patienten, die im Verlauf verstorben sind. Auch hier fanden wir keine Anzeichen für eine Entzündung oder fibrotische Abkapselung. Mit der Zulassung werden nun alle implantierten Patienten systematisch und langfristig nachbeobachtet, wodurch sich die Erkenntnisse zum Langzeitverlauf und zur Langzeitsicherheit weiter vertiefen werden.

War von Anfang an klar, dass der Langzeiteffekt so gut sein würde?

Es gab entsprechende Hoffnungen, weil das Cochlea-Implantat aus der Hals-Nasen-Ohren-Heilkunde als Vorbild für das PRIMA-Implantat diente. Das Cochlea-Implantat wandelt akustische Signale in elektrische Impulse um. Es hat sich als System seit Jahrzehnten bewährt, mit einer hervorragenden Langzeitverträglichkeit. Deshalb wurde angenommen, dass das PRIMA-Implantat vom Auge ähnlich gut toleriert werden könnte, was sich inzwischen bestätigt hat.

Welche Schritte sollten jetzt Patienten gehen, die an dem Implantat interessiert sind?

Interessierte Patienten können sich bei uns in Bonn melden (aug.implant@ukbonn.de) Zunächst werden wir dann telefonisch oder per Internet mit ihnen Kontakt aufnehmen, für eine erste Abschätzung ihrer Eignung. Wenn kein Ausschlusskriterium vorliegt, erfolgt die persönliche Vorstellung, wo wir alle Details mit ihnen besprechen. Dies kann entweder in Bonn oder in einem anderen Zentrum geschehen. Es werden die Fragen geklärt: Was kann das System leisten? Was sind realistische Erwartungen? Und ist der Patient bereit, die Anforderungen des Sehtrainings zu erfüllen? Ein wichtiger Faktor ist auch, dass die Operation ein bis zwei Stunden lang dauert. Nicht jeder möchte dies bei örtlicher Betäubung auf sich nehmen. Deshalb muss in der Patientengruppe über 70 und 80 auch die Frage einer möglichen Vollnarkose geklärt werden. Über deren Durchführbarkeit entscheiden die Kollegen aus der Anästhesie. All diese Auswahlschritte werden durchlaufen, bevor eine Behandlung stattfinden kann.

Wie sieht es mit der Kostenübernahme aus?

Aktuell muss die Kostenübernahme individuell bei der jeweiligen Krankenversicherung beantragt werden. Wie lange die Bearbeitungszeit dafür in Anspruch nimmt und wie die Entscheidungen ausfallen werden, lässt sich derzeit noch nicht vorhersagen. Wir befinden uns gerade in der Phase, wo die ersten Anträge gestellt werden.

Welche Zukunftsperspektiven öffnen sich durch die Zulassung des Implantats?

Mit der Zulassung haben wir einen Meilenstein erreicht, der auf weitere Verbesserungen und Entwicklungen hoffen lässt. Ein nächstes, konkretes Entwicklungsziel ist bspw. die Ausdehnung des wiedergewonnenen Gesichtsfeldes durch größere Chipformate. Die Frage, ob man in Zukunft Teile des Farbsehens reaktivieren kann, bleibt interessant.

Aber noch wichtiger ist die Perspektive, die sich jetzt für Patienten mit vollständig erblindeten Augen öffnet – zum Beispiel bei ausgedehnten erblichen Netzhautdystrophien, die nicht nur die Makula, sondern die gesamte Netzhaut betreffen. Wenn es uns gelänge, auch diesen Patienten Sehfunktion zurückzugeben, wäre das ein großartiger Durchbruch. Dafür ist und bleibt allerdings die Voraussetzung, dass die inneren Netzhautschichten noch ausreichend intakt sind, um mit dem Chip zu interagieren. Dank hochauflösender Bildgebungsverfahren wie der optischen Kohärenztomographie lässt sich das jedoch gut beurteilen. Deshalb gehe ich davon aus, dass in Zukunft nicht nur AMD-Patienten von der PRIMA-Technologie profitieren werden.

Herr Prof. Holz, herzlichen Dank für das aufschlussreiche Gespräch.

Das Interview führte Rosemarie Frühauf. Erschienen in Concept_Ophthalmologie 6_26

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