Ein internationales Forschungsteam des VEO-IBD Consortiums hat unter Beteiligung des LMU Klinikums sowie des Hospital for Sick Children (SickKids) in Toronto eine bislang unbekannte genetische Ursache für Morbus Crohn identifiziert. Die Ergebnisse wurden in der Fachzeitschrift Gastroenterology veröffentlicht.
Morbus Crohn, eine chronisch-entzündliche Darmerkrankung (CED), ist gekennzeichnet durch einen chronischen, intermittierend verlaufenden Krankheitsverlauf mit transmuraler Entzündung, die jeden Abschnitt des Gastrointestinaltrakts betreffen kann. Die Prävalenz nimmt weltweit zu, auch bei Kindern und Jugendlichen. Trotz deutlicher Fortschritte in Diagnostik und Therapie sind die zugrunde liegenden Krankheitsmechanismen bislang nur teilweise verstanden.
Internationale Studie zu früher CED
An dieser Studie waren Forschende aus Kanada, Deutschland, den USA, China, Japan, Frankreich, Spanien und Saudi-Arabien beteiligt. „Die Arbeit unterstreicht die Bedeutung internationaler Kooperationen für die Aufklärung seltener Erkrankungen und die Entwicklung neuer Therapieansätze für chronisch-entzündliche Darmerkrankungen“, so Daniel Kotlarz, Heisenberg Professor für Präzisionsmedizin entzündlicher Darmerkrankungen im Kindesalter, der Kinderklinik und Kinderpoliklinik im Dr. von Haunerschen Kinderspital des LMU Klinikums.
BIRC3-Gen
Im Mittelpunkt der Arbeit steht das Gen BIRC3 (baculoviral inhibitor of apoptosis protein repeat-containing). Die Forschenden konnten bei 14 Betroffenen (im Alter von unter einem Jahr bis 31 Jahre) aus 10 unabhängigen Familien krankheitsverursachende Veränderungen nachweisen. Diese Veränderungen im Gen BIRC3 sind mit einer schweren Form des Morbus Crohn assoziiert. Durch die Kombination genetischer, transkriptomischer und proteomischer Analysen mit experimentellen Modellsystemen konnten die zugrunde liegenden molekularen Mechanismen aufgeklärt werden.
BIRC3 beeinflusst die intestinale Barrierefunktion
Die Daten zeigen, dass ein Funktionsverlust von BIRC3 mit einer Dysregulation des Signalwegs von RIPK1 (receptor-interacting protein kinase 1) im Darmepithel assoziiert ist. „Unsere Ergebnisse verdeutlichen erstmals, wie ein Verlust von BIRC3 die Schutzfunktion der Darmschleimhaut bei Patienten beeinträchtigt und dadurch chronische Entzündungen begünstigt“, erläutert Xiang Shen, geteilte Erstautorin der Studie und Wissenschaftlerin am Dr. von Haunerschen Kinderspital des LMU Klinikums. Damit liefert die Arbeit einen mechanistischen Nachweis dafür, wie eine BIRC3-Defizienz zur intestinalen Inflammation beiträgt.
Mehrwert für die pädiatrische Versorgung
„Diese Arbeit zeigt eindrucksvoll, welchen Mehrwert internationale Forschungsnetzwerke für die Aufklärung seltener Erkrankungen haben. Erst durch die enge Zusammenarbeit von Klinikerinnen, Klinikern, Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftlern weltweit konnten wir genügend Betroffene identifizieren, um einen neuen Krankheitsmechanismus und potenziellen therapeutischen Angriffspunkt aufzudecken“, erklärt Dr. Aleixo Muise, leitender Wissenschaftler bei SickKids und Co-Direktor des IBD-Zentrums, einer der Leiter der internationalen Studie.
Bei Betroffenen mit pathogenen BIRC3-Varianten, die zu einer fehlregulierten TNF-Signalübertragung führen, könnte die Hemmung von RIPK1 als zielgerichtete niedermolekulare Therapie das therapeutische Outcome verbessern.
Bedeutung für Präzisionsmedizin und Therapieentwicklung
„Seltene monogenetische Erkrankungen ermöglichen einzigartige Einblicke in die biologischen Ursachen chronisch-entzündlicher Darmerkrankungen“, erläutert Daniel Kotlarz. „Die Entdeckung der BIRC3-Defizienz liefert nicht nur eine neue Diagnose für betroffene Familien, sondern eröffnet zugleich neue Ansatzpunkte für zielgerichtete Therapien, von denen zukünftig auch größere Patientengruppen profitieren könnten.“
Die Autorinnen und Autoren sehen somit in den Ergebnissen einen wichtigen Schritt hin zu einer präziseren Diagnostik und langfristig auch zu zielgerichteteren individualisierten Therapieansätzen.
Quelle: Pressemitteilung der Ludwig-Maximilians-Universität München vom 24.06.2025
Originalpublikation: Li Q, Nambu R, Yaqiang H, Shen X, Argmann C, Guan R, et al. BIRC3 (Encoding Cellular Inhibitor of Apoptosis Protein 2) Variants Result in Dysregulated Receptor-Interacting Protein Kinase 1 Signaling Leading to Increased Epithelial Cell Death and Are Associated With Monogenic Crohn’s Disease. Gastroenterology 2026 Jun 23: S0016-5085(26)06946-5. https://www.gastrojournal.org/article/S0016-5085(26)06946-5/fulltext. DOI: 10.1053/j.gastro.2026.05.022.
