Das Peniskarzinom ist mit einem Anteil von unter einem Prozent aller malignen Erkrankungen des Mannes eine seltene urogenitale Tumorentität. Diese epidemiologische Rarität bedingt eine strukturelle Limitation klinischer Forschung, da randomisierte Phase-III-Studien aufgrund geringer Fallzahlen nur unter erheblichem organisatorischem und internationalem Aufwand realisierbar sind. Entsprechend ist die Evidenzlage für systemische Therapien im fortgeschrittenen Stadium weiterhin begrenzt.
Besonders Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Plattenepithelkarzinom des Penis (la/mPC) weisen eine ungünstige Prognose auf. Trotz multimodaler Therapiekonzepte bleibt das mediane Gesamtüberleben in diesem Setting unbefriedigend, was den anhaltend hohen ungedeckten therapeutischen Bedarf unterstreicht. Hinzu kommt, dass die Erkrankung häufig mit einer erheblichen psychosozialen Belastung, funktionellen Einschränkungen sowie einer Stigmatisierung einhergeht, was die Versorgungsrealität zusätzlich komplex gestaltet.
Die platinbasierte Kombinationschemotherapie stellt nach wie vor den systemischen Therapiestandard in der Erstlinie dar. Regime auf Basis von Cisplatin in Kombination mit 5-Fluorouracil und Paclitaxel oder im TIP-Protokoll (Paclitaxel, Ifosfamid, Cisplatin) erreichen objektive Ansprechraten im moderaten Bereich, sind jedoch mit substanzieller Hämatotoxizität, Nephrotoxizität und Neurotoxizität assoziiert. Die Toxizität limitiert nicht selten die geplante Dosisintensität und kann zu Therapieabbrüchen führen.
Darüber hinaus sind viele Patienten aufgrund fortgeschrittenen Alters, kardiovaskulärer oder renaler Komorbiditäten sowie eines reduzierten Performance-Status nicht für eine intensive Polychemotherapie geeignet. Für diese Patientengruppe existierten bislang kaum valide systemische Alternativen, sodass therapeutische Entscheidungen häufig individualisiert und primär palliativ ausgerichtet getroffen werden mussten. Insgesamt verdeutlicht dies die therapeutische Fragilität des metastasierten Settings.
Vor diesem Hintergrund ist die Evaluation immunonkologischer Strategien von besonderem Interesse. Eine PD-L1-Überexpression findet sich in 40 bis 60 Prozent der Peniskarzinome, was eine therapeutische Blockade der PD-1/PD-L1-Achse biologisch plausibel erscheinen lässt. Gleichzeitig ist das Peniskarzinom überwiegend mikrosatellitenstabil und weist in der Mehrzahl der Fälle eine niedrige Tumormutationslast auf. Klassische prädiktive Marker für ein ausgeprägtes Ansprechen auf Checkpoint-Inhibitoren sind somit nur bei einer Minderheit der Patienten vorhanden.
Bereits diese Diskrepanz deutet darauf hin, dass immuntherapeutische Strategien nicht für die Gesamtheit der Patienten gleichermaßen effektiv sein dürften. Vielmehr ist davon auszugehen, dass das Ansprechen von einer komplexen Interaktion aus Tumorimmunologie, Mikroumgebung, HPV-Status und genomischer Alterationslandschaft abhängt.
Immuntherapie beim fortgeschrittenen Peniskarzinom
Auf dem ASCO GU 2025 wurden Ergebnisse des EPIC-Studienprogramms mit dem PD-1-Inhibitor Cemiplimab vorgestellt. In der EPIC-A-Studie wurde die Kombination aus platinbasierter Chemotherapie und Cemiplimab bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Peniskarzinom untersucht. Die offene, nicht randomisierte Phase-II-Studie schloss 29 Patienten mit einem Durchschnittsalter von 61 Jahren ein, von denen 76 Prozent bereits metastasiert waren.
Nach vier Zyklen einer Cisplatin-basierten Kombinationstherapie, entweder mit 5-Fluorouracil oder im TIP-Schema, erfolgte eine Erhaltungstherapie mit Cemiplimab über bis zu zwei Jahre. Die klinische Benefit-Rate nach zwölf Wochen betrug 62,1 Prozent, die objektive Ansprechrate lag bei 51,7 Prozent. Das mediane progressionsfreie Überleben wurde mit 6,2 Monaten, das mediane Gesamtüberleben mit 15,5 Monaten berichtet.
Diese Ergebnisse erscheinen im Vergleich zu historischen Daten vielversprechend und deuten auf eine potenzielle Synergie zwischen Chemotherapie und Immuncheckpoint-Blockade hin. Gleichwohl ist zu betonen, dass auch in dieser Studie nur eine Subgruppe der Patienten ein relevantes und anhaltendes Ansprechen zeigte, während ein Teil frühzeitig progredient war. Das nicht randomisierte Design, die geringe Fallzahl sowie das Fehlen eines prädiktiven Biomarkers schränken die Generalisierbarkeit der Ergebnisse ein.
Unklar bleibt insbesondere, ob bestimmte molekulare Subtypen, HPV-assoziierte Tumoren oder Patienten mit erhöhter PD-L1-Expression stärker profitieren. Ohne valide prädiktive Marker besteht die Gefahr einer Übertherapie bei gleichzeitig begrenztem Nutzen für einen Teil der Behandelten [1].
Die EPIC-B-Studie untersuchte Cemiplimab als Monotherapie bei chemotherapienaiven, jedoch für eine platinbasierte Therapie nicht geeigneten Patienten. In diese einarmige Phase-II-Studie wurden 18 Patienten mit einem Durchschnittsalter von 72 Jahren eingeschlossen, 83 Prozent wiesen eine metastasierte Erkrankung auf.
Unter Cemiplimab wurde eine klinische Benefit-Rate von 38,9 Prozent nach zwölf Wochen beobachtet, die objektive Ansprechrate lag im Verlauf bei 27,8 Prozent. Das mediane progressionsfreie Überleben betrug 2,3 Monate, das mediane Gesamtüberleben 6,8 Monate. Auch hier zeigte sich, dass lediglich eine Minderheit der Patienten ein objektives und teilweise anhaltendes Ansprechen erreichte, während der Großteil frühzeitig progredient war. Diese Heterogenität verdeutlicht erneut die dringende Notwendigkeit, Responderpopulationen prospektiv zu identifizieren [2].
Ähnliche Beobachtungen wurden in der auf dem ESMO 2025 vorgestellten ALPACA-Studie mit Avelumab gemacht. Die objektive Ansprechrate betrug 17 Prozent, bei einer medianen Dauer des Ansprechens von 15 Monaten unter den Respondern. Das progressionsfreie und das Gesamtüberleben blieben insgesamt niedrig. Auch in diesem Kollektiv profitierte lediglich eine klar definierte Subgruppe, ohne dass bislang eindeutig geklärt ist, anhand welcher molekularen oder immunologischen Merkmale diese Patienten identifiziert werden können. Die Diskrepanz zwischen einzelnen, teils langanhaltenden Remissionen und insgesamt begrenztem medianem Überleben illustriert die biologische Diversität der Erkrankung [3].
Molekulare Diversität und prädiktive Biomarker
Die zunehmende Bedeutung molekularer Analysen wird durch aktuelle genomische Untersuchungen gestützt. Arbeiten von Benjamin et al. und Pagliaro et al. zeigen, dass etwa 85 Prozent der Peniskarzinome eine niedrige Tumormutationslast aufweisen, während rund 15 Prozent als TMB-high klassifiziert werden können. Keimbahnmutationen wurden in etwa sieben Prozent der Fälle identifiziert. Diese Ergebnisse verdeutlichen die biologische Heterogenität der Erkrankung und machen deutlich, dass es „das“ Peniskarzinom als uniforme Entität nicht gibt. Vielmehr handelt es sich um unterschiedliche molekulare Subgruppen mit potenziell differenzierten therapeutischen Angriffspunkten. Perspektivisch könnten integrative Analysen aus Genomik, Transkriptomik und Immunprofiling zu einer präziseren Stratifizierung beitragen [4, 5].
Ein weiterer innovativer Therapieansatz sind Antikörper-Wirkstoff-Konjugate. Diese Substanzen koppeln tumorspezifische Antikörper an hochpotente zytotoxische Moleküle und ermöglichen eine gezielte intrazelluläre Freisetzung des Wirkstoffs nach Bindung an das Tumorantigen. Derzeit werden unter anderem Sacituzumab/Govitecan mit Zielstruktur TROP-2 sowie Enfortumab/Vedotin gegen Nectin-4 in Phase-II-Studien beim Peniskarzinom untersucht. Beide Targets sind aus anderen urogenitalen Tumoren, insbesondere dem Urothelkarzinom, bekannt.
Sollten sich die Ergebnisse als positiv erweisen, könnten ADCs eine neue therapeutische Säule im fortgeschrittenen Setting etablieren. Auch für diese Substanzen ist jedoch davon auszugehen, dass nicht alle Patienten gleichermaßen profitieren werden, sodass eine biomarkerbasierte Patientenselektion essenziell sein dürfte [5].
Zusammenfassend hat sich das therapeutische Spektrum beim fortgeschrittenen Peniskarzinom in den letzten Jahren erweitert. Immuncheckpoint-Inhibitoren und neuartige zielgerichtete Strategien bieten zusätzliche Optionen neben der platinbasierten Chemotherapie. Konsistent über alle bisherigen Studien hinweg zeigt sich jedoch, dass stets nur eine Subgruppe der behandelten Patienten einen klinisch relevanten Benefit erzielt, während ein erheblicher Anteil frühzeitig progredient ist.
Welche klinischen, molekularen oder immunologischen Parameter ein Ansprechen determinieren, ist bislang nicht abschließend geklärt. Die Etablierung robuster prädiktiver Biomarker sowie eine konsequente molekulare Charakterisierung sind daher essenzielle Voraussetzungen für eine zukünftige personalisierte Therapiestrategie.
Die anstehende Aktualisierung der S3-Leitlinie wird diese Entwicklungen berücksichtigen und muss die Integration neuer systemischer Optionen mit klar definierten Selektionskriterien adressieren. Langfristig wird der Fortschritt in dieser seltenen, aber prognostisch ungünstigen Entität maßgeblich davon abhängen, ob es gelingt, klinische Studien international zu vernetzen und translational orientierte Forschung konsequent in die Versorgungsrealität zu implementieren.
Korrespondenzadresse:
Désirée Louise Dräger
Klinik und Poliklinik für Urologie
Universitätsmedizin Rostock
Schillingallee 35
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Literatur unter https://mgb-medizin.de/literatur/
