Ein neuartiger Quintuple-Agonist, der gleich fünf Stoffwechselwege kombiniert, zeigt in präklinischen Studien eine bislang unerreichte Wirksamkeit bei der Behandlung von Adipositas und Typ-2-Diabetes. Die gezielte und synergistische Wirkung verspricht einen möglichen Paradigmenwechsel in der Diabetologie und eröffnet neue Perspektiven für die Therapie schwer behandelbarer Betroffener.
In den vergangenen Jahren hat die Entwicklung innovativer Inkretin-basierter Medikamente, wie GLP-1-Rezeptoragonisten (z.B. Semaglutid) und duale GIP/GLP-1-Agonisten (z.B. Tirzepatid), für große Begeisterung in der Diabetologie gesorgt. Milliardenbeträge fließen mittlerweile in die Forschung, um noch wirksamere und nebenwirkungsärmere Anti-Adipositas-Medikamente zu entwickeln.
Doch die Forschung geht weit über Mono- und Dualagonisten hinaus: Auf der diesjährigen Jahrestagung der European Association for the Study of Diabetes (EASD) in Wien stellten unter anderem Dr. Daniela Liskiewicz (Helmholtz Zentrum München und Deutsches Zentrum für Diabetesforschung, DZD) und ihr Team die Entwicklung eines neuartigen Quintuple-Agonisten vor.
Was ist ein Quintuple-Agonist?
Der untersuchte Wirkstoff kombiniert die Wirkung von GLP-1R- und GIPR-Agonisten mit dem Pan-PPAR-Agonisten Lanifibranor, der alle drei PPAR-Isoformen (α, δ und γ) aktiviert. Diese Rezeptoren sind entscheidend für die Regulation des Energiestoffwechsels. Insgesamt wirken somit fünf verschiedene Agonisten zusammen.
„PPARs sind zentrale Regulatoren des Stoffwechsels. PPAR-γ fördert die Differenzierung und Speicherung von Fettgewebe und verbessert so die Insulinsensitivität. PPAR-α wirkt vor allem in Leber, Herz und Muskeln, steigert die Fettsäureoxidation und senkt Triglyzeride. PPAR-δ ist breit exprimiert und erhöht den Energieverbrauch.“
Dr. Daniela Liskiewicz (Helmholtz Zentrum München und Deutsches Zentrum für Diabetesforschung, DZD)
Lanifibranor, der in Phase-III-Studien zur Behandlung der MASLD (ehemals NAFLD) bereits ein günstiges Sicherheitsprofil gezeigt hat, wird gezielt in Zellen mit GLP-1R- oder GIPR-Expression eingeschleust. Dadurch wirkt der PPAR-Agonist nur dort, wo er benötigt wird.
Präzise und synergistische Wirkung
Das Besondere: Die gezielte Kopplung verhindert eine systemische Verteilung des PPAR-Agonisten. Nach Bindung an GLP-1R/GIPR gelangt der Komplex in die Zelle und setzt dort den Wirkstoff frei, der im Zellkern seine metabolische Wirkung entfaltet.
Präklinische Methoden und Ergebnisse
Die präklinische Entwicklung des Quintuple-Agonisten wurde durch verschiedene experimentelle Ansätze unterstützt:
- Signalüberprüfung: Die Signalwirkung des neuen Wirkstoffs wurde mittels BRET-Assays in transfizierten HEK293-Zellen, der insulinsekretorischen Antwort isolierter Mausinseln sowie durch Analyse der c-FOS-Aktivierung in ausgewählten Hirnarealen überprüft.
- Tiermodelle: Für die Wirksamkeits- und Mechanismusstudien kamen sowohl genetische (db/db) als auch ernährungsinduzierte (DIO) Mausmodelle zum Einsatz. Zusätzlich wurden Modelle mit Inkretionrezeptor-Deletion und mit adipositas-spezifischer GIPR-Überexpression genutzt. Proteomanalysen lieferten weitere mechanistische Einblicke.
Zentrale Ergebnisse:
- Der Quintuple-Agonist zeigte in vitro eine vergleichbare Aktivierung der GIPR- und GLP-1R-Signalwege wie der bekannte GLP-1:GIP-Agonist.
- In vivo erwies sich der GLP-1:GIP:PanPPAR-Quintuple-Agonist als deutlich wirksamer als GLP-1:GIP oder Semaglutid hinsichtlich Reduktion des Körpergewichts, Senkung der Nahrungsaufnahme und Verbesserung der Hyperglykämie bei adipösen und insulinresistenten Mäusen.
- Die Effekte waren besonders ausgeprägt bei DIO-Mäusen mit adipositas-spezifischer GIPR-Überexpression und blieben bei Mäusen ohne funktionelle Inkretionrezeptoren aus.
- Die synergistische Wirkung der Inkretion- und PPAR-Signalwege im Gehirn und Fettgewebe wurde als Wirkmechanismus identifiziert.
- Insgesamt war der Quintuple-Agonist in der Gewichtsreduktion und Glukosekontrolle effektiver als Einzelwirkstoffe oder lose Kombinationen.
Fazit aus dem Abstract:
Der neuartige Quintuple-Polyagonist bietet ein bisher unerreichtes therapeutisches Potenzial zur Behandlung von Adipositas und Typ-2-Diabetes. Die Forschung wurde durch die Europäische Union (ERC-CoG Trusted #101044445) gefördert.
Ausblick
Der Quintuple-Agonist erwies sich in den bisherigen Studien als deutlich effektiver als Einzelwirkstoffe oder lose Kombinationen. Lanifibranor gilt nach bisherigen Daten als gut verträglich. Klinische Studien am Menschen sind in Vorbereitung, ein Starttermin steht jedoch noch aus.
