Eine frühere Analyse der Phase-III-Studie KEYNOTE-811 mit den ersten 264 Patienten hatte bei inoperablen Patienten mit metastasiertem Adenokarzinom des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs (mG/GEJ) Gesamtansprechraten von 74 % gegenüber 52 % gezeigt, wenn sie mit Pembrolizumab (Pembro)/Trastuzumab und Chemotherapie (Chemo) oder Placebo/Trastuzumab und Chemo behandelt worden waren. Das hatte zur FDA-Zulassung in der Erstlinientherapie von Pembro/Trastuzumab plus Chemotherapie für HER2+ mG/GEJ-Adenokarzinom geführt. Während des ESMO 2023 wurden nun die Ergebnisse einer vordefinierten Zwischenanalyse zum progressionsfreien Überleben (PFS) vorgestellt [1, 2].
In die KEYNOTE-811-Studie waren Patienten im Alter von ≥ 18 Jahren mit therapienaivem inoperablem HER2+ mG/GEJ-Adenokarzinom unabhängig vom PD-L1-Status eingeschlossen worden und 1:1 auf Pembro 200 mg IV Q3W oder Placebo (Pbo) IV Q3W plus Chemo (5-FU und Cisplatin oder Capecitabin und Oxaliplatin plus Trastuzumab (= Standard of Care, SOC) randomisiert worden. Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach Region, PD-L1-Status und Wahl der Chemotherapie. Die Behandlung wurde über einen Zeitraum von ≤ 2 Jahren oder bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder bis zum Auftreten unverträglicher Toxizität fortgesetzt. Duale primäre Endpunkte waren PFS (RECIST v1.1, BICR) oder OS. Stichtag für die Daten dieser Zwischenanalyse war der 25. Mai 2022. Gemäß der Studienplanung wird die OS-Bewertung fortgesetzt.
Länger progressionsfrei überleben mit Kombination aus PD-L1- und HER2-Blockade
Zum Zeitpunkt des Cut-offs waren 698 Patienten randomisiert worden (350 zu Pembro + SOC; 348 zu Pbo + SOC). Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 28,4 Monate. Bei der Gesamtpopulation verbesserte Pembro + SOC gegenüber pbo + SOC das PFS signifikant (median 10,0 vs. 8,1 Monate; HR 0,72; 95%-KI: 0,60–0,87; p = 0,0002). Bei Patienten mit PD-L1 CPS ≥ 1 betrug das mediane PFS 10,8 vs. 7,2 Monate (HR 0,70; 95%-KI: 0,58–0,85). Die 24-Monats-PFS-Raten betrugen 27 % vs. 13 %. Zum Zeitpunkt des Cut-offs der Daten waren 75 % der erforderlichen OS-Ereignisse eingetreten. Die OS-Nachbeobachtung ist noch nicht abgeschlossen. Die ORR betrug 72,6 % vs. 59,8 % mit Pembro + SOC vs. pbo + SOC (73,2 % vs. 58,4 % [PD-L1 CPS ≥ 1]); die mediane Dauer des Ansprechens (DOR) betrug 11,2 Monate vs. 9,0 Monate. Ungefähr 31 % vs. 19 % der Responder hatten eine Ansprechdauer ≥ 24 Monate. Grad ≥ 3 arzneimittelbezogene AE-Raten waren 58 % vs. 51 %. Medikamentenbedingte SARs des Grades 5 traten bei 4 (1,1 %) bzw. 3 (0,9 %) der Patienten auf.
Fazit
Die Erstlinientherapie mit Pembro plus Trastuzumab und Chemotherapie führte bei Patienten mit inoperablem HER2+ mG/GEJ-Adenokarzinom zu einem besseren PFS und einer verbesserten ORR mit dauerhaftem Ansprechen im Vergleich zu Placebo plus Trastuzumab und Chemotherapie, insbesondere bei Patienten mit PD-L1 CPS ≥ 1. Diese Daten führten zur Zulassung von Pemrolizumab, Trastuzumab plus Chemotherapie als Erstlinientherapie für Patienten mit fortgeschrittenen, nicht resezierbaren oder metastasierten gastroösophagealen Karzinomen mit HER2- und PD-L1-Überexpression in Europa.
Patienten mit PD-L1 CPS < 1 profitieren dagegen nicht von der Dreierkombination. Deshalb wurde auch in den ESMO-Guidelines, die am Tag der Präsentation dieser Studie am 20.10.23 geändert worden waren, der Unterschied gemacht zwischen PD-L1-positiven und –negativen Patienten, denen entweder die Dreierkombination oder nur Trastuzumab plus Chemotherapie empfohlen wird.
Dr. Annette Junker
Literatur:
- Janjigian Y. Pembrolizumab plus trastuzumab and chemotherapy for HER2+ metastatic gastric or gastroesophageal junction (mG/GEJ) adenocarcinoma: Survival results from the phase III, randomized, double-blind, placebo-controlled KEYNOTE-811 study (Vortrag und Abstract #1511O)
- https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(23)02033-0/fulltext
Quelle: ESMO-Kongress, 20.10.2023
Bilderquelle: © peterschreiber.media – stock.adobe.com
