Wenn es auch jüngst immer wieder Fortschritte bei der Behandlung von akuten lymphatischen Leukämien (ALL) und akuten myeloischen Leukämien (AML) zu verzeichnen gab, sind Behandlungsoptionen für akute Leukämien mit KMT2-Umgruppierung und Nukleophosmin-1-(NPM1)-Mutationen dringend vonnöten. Revumenib, ein niedermolekularer Inhibitor der Menin-KMT2A-Interaktion könnte das Potential dazu haben. Erste vielversprechende Daten wurden als Late-Breaking-Abstract während des ASH 2023 vorgestellt [1].
Histon-Lysin-N-Methyltransferase 2A (KMT2A)-Rearrangements (KMT2Ar) sind hochpathogene leukämische Treiber, was sich in der hohen Inzidenz von KMT2Ar ALL bei Säuglingen widerspiegelt, die nur wenige Leukämie-assoziierte kooperative Mutationen tragen. KMT2A-Umlagerungen kommen bei 10 % aller AML- und ALL-Fälle vor. NPM1-Mutationen wiederum kommen bei 30 % aller AML-Fälle vor und stellen die häufigste genetische Alteration bei der AML dar. Die meisten Patienten mit einer akuten Leukämie mit KMT2Ar erleiden nach konventioneller Chemotherapie und hämatopoetischer Stammzelltransplantation (HSCT) einen Rückfall. Die Remissionsraten nach einem Rückfall sind nach wie vor niedrig. Bei KMT2Ar-Leukämie ist die Interaktion von Menin mit KMT2A-Fusionsproteinen ein wesentlicher Treiber der Leukämogenese. Bislang sind jedoch keine Therapien zugelassen, die auf die Interaktion zwischen Menin und KMT2A abzielen.
Daten sprechen für Revumenib
Während des ASH wurde die erste Interimsanalyse der zulassungsrelevanten Phase-I/II-Studie AUGMENT-101 (NCT04065399) vorgestellt, in der die Sicherheit, Verträglichkeit, Pharmakokinetik und Wirksamkeit von oral verabreichtem Revumenib (Rev) beurteilt werden sollte. In diese Studie werden Patienten im Alter von ≥ 30 Tagen mit R/R KMT2Ar akuter Leukämie in Kohorte A aufgenommen, solche mit akuter myeloischer Leukämie (AML) in den Arm B und solche mit NPM1-Mutationen in Kohorte C. Primäre Ziele der Phase II waren die Sicherheit und Verträglichkeit von Rev und die CR sowie die CR-Rate mit partieller hämatologischer Erholung (CRh). In der jetzt vorgestellten ersten Interimsanalyse wurde über die erste Wirksamkeit und Sicherheit bei Patienten mit akuter R/R KMT2Ar-Leukämie, berichtet.
Die gepoolte Wirksamkeitspopulation dieser Interimsanalyse umfasste alle Phase-II-Patienten mit zentral bestätigter KMT2Ar akuter Leukämie und ≥ 5 % Blasten im Knochenmark zu Studienbeginn, die ≥ 1 Dosis des Studienmedikaments erhalten hatten.
Erster Studienendpunkt erreicht und Zulassung beantragt
13 Patienten (23 %) hatten nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 6,1 Monaten CR + CRh erreicht und übertrafen damit die vordefinierte Interimsanalyse-Wirksamkeitsgrenze für die gepoolte KMT2Ar-Population der akuten myeloischen Leukämie und der akuten lymphatischen Leukämie mit KMT2Ar (p-Wert = 0,0036). Die ORR betrug 63 %. Die meisten Patienten (70 %) mit einem CR- oder CRh-Ansprechen, für die der Status der messbaren Resterkrankung (MRD) angegeben wurde, erreichten MRD-Negativität. Viele der Responder wurden einer HSCT unterzogen, von denen die Hälfte nach der HSCT eine erneute Behandlung erhielt.
Mit Erreichen des primären Endpunkts wurde basierend auf der Empfehlung des Independent Data Monitoring Committees die Studie für die KMT2Ar-Kohorten aufgrund ihrer Wirksamkeit frühzeitig gestoppt. Die Firma Syndax hat den Zulassungsantrag für Revumenib zur Behandlung von Patienten mit R/R akuter Leukämie mit KMT2-Umlagerung bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten im Rahmen des Real-time Oncology Review (RTOR)-Programms der FDA eingereicht und geht davon aus, dass der FDA-Antrag bis Ende 2023 abgeschlossen sein wird.
In die Kohorte C werden weiterhin Patienten mit NPM1-Mutation aufgenommen und sind in dieser Analyse nicht enthalten.
Dr. Annette Junker
Quelle: Aldoss I et al. Revumenib Monotherapy in Patients with Relapsed/Refractory KMT2Ar Acute Leukemia: Topline Efficacy and Safety Results fronm the Pivotal Augment 101 Phase 2 Study. ASH-Jahreskongress 2023 vom 9.–12. Dezember 2023, San Diego; Abstract LBA5
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