Ein besseres Verständnis des Zusammenwirkens der gesunden zellulären Umgebung mit entarteten CLL-Zellen ist klinisch hochrelevant: Gelingt es, diese Interaktion zu unterbinden, sterben die Leukämiezellen ab. Um diese zelluläre Unterstützung zu verstehen, haben die Forschenden die Aktivität aller Gene in den Krebszellen von CLL-Patienten gemessen, sobald diese mit ihrer Umgebung wechselwirken. Gleicht man das so genannte „Transkriptom“ – die Gesamtheit aller RNA – mit Datenbanken ab, ergibt sich ein erstaunliches Bild: Die meisten Signalwege, über die Krebszellen mit der nicht-malignen Umgebung zusammenwirken, hängen mit der Sauerstoff-Homöostase zusammen. „Eigentlich ist die zentrale Rolle des Sauerstoff-Gleichgewichts eher von soliden Tumoren bekannt. Bei CLL-Patienten findet die Wechselwirkung mit der nicht-malignen Umgebung jedoch vor allem in Lymphknoten und im Knochenmark statt, wo die Sauerstoffsättigung ebenfalls bedeutend ist. Darüber hinaus ist bekannt, dass es vor allem in diesen sekundären lymphatischen Organen zu Resistenzen der CLL-Zellen gegen derzeitige Therapeutika kommt“, erklärt PD Dr. Daniel Mertens, Leiter der neuen Brückengruppe „Mechanismen der Leukämogenese“.
Neue therapeutische Strategie
Weiterhin haben die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler das Transkriptom mit Datenbanken abgeglichen, in denen Effekte medizinisch aktiver Substanzen gelistet sind. Dadurch konnten sie zwei vielversprechende Substanzen identifizieren, die die Wechselwirkung von Krebszellen mit ihrer Umgebung unterbinden und die Leukämiezellen in den Zelltod treiben. Eine solche Umkehrung des unterstützenden Effekts durch die nicht-maligne Umgebung hat sich in Patientenzellen im Labor sowie im Mausmodell bestätigt. „Insgesamt untermauern unsere Ergebnisse Beobachtungen aus der Klinik sowie aus der Zentrale der Deutschen CLL-Studiengruppe: CLL-Patienten, bei denen Signalwege zur Sauerstoff-Homöostase besonders stark dysreguliert sind, haben oft eine schlechtere Prognose“, so Erstautor Dr. Deyan Yordanov Yosifov. Die jetzt identifizierten Substanzen zeigen – zunächst natürlich im Modell – eine neue therapeutische Strategie auf: Erstmals unterdrücken sie die Wechselwirkung zwischen gesunden und malignen Zellen bei einer CLL und lassen so die Krebszellen absterben.
Quelle: Universität Ulm
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