Ungleichgewichte im Zusammenspiel von Mikrobiota und Immunsystem könnten zur Pathogenese immunvermittelter Erkrankungen, einschließlich hämatologischer Malignome, beitragen. Da die chronische lymphatische Leukämie (CLL) durch ein beeinträchtigtes Immunsystem und ein erhöhtes Risiko für infektiöse Komplikationen gekennzeichnet ist, erscheint es wichtig, den Zusammenhang zwischen der Aktivität des Mikrobioms und den Veränderungen des Immunsystems bei dieser Erkrankung aufzudecken. Ziel einer auf dem ASCO 2025 vorgestellten Studie war die Untersuchung funktioneller Profile basierend auf Daten zur Zusammensetzung des Darmmikrobioms (GM – Gut microbiome) und des möglichen Zusammenhangs zwischen einem ausgewählten GM-Metaboliten, kurzkettigen Fettsäuren (SCFA) mit immunmodulatorischer Aktivität, Natriumbutyrat (SB), und dem Immunsystem bei CLL-Patient*innen.
Die Methoden im Überblick
Die Studie wurde mit peripheren Blut- (PB) und Stuhlproben von neu diagnostizierten und bis dahin unbehandelten Patient*innen mit CLL (n = 81) sowie altersentsprechenden gesunden Proband*innen (HVs, n = 21) durchgeführt. Stuhlproben wurden mittels MiSeq einer 16S-rRNA-Sequenzierung unterzogen. Die taxonomische und prädiktive funktionelle Profilierung erfolgte mithilfe einer internen bioinformatischen Pipeline. CLL-PB-mononukleäre Zellen wurden 48 Stunden lang mit 1mM SB behandelt. Die Oberflächenexpression von TIGIT und PD-1 wurde mittels Durchflusszytometrie auf PBMCs mittels multiparametrischer Färbung zur Identifizierung von B- oder T-Lymphozyten evaluiert.
Eine Reihe von interessanten Ergebnissen
Hierarchische Clusteranalysen, basierend auf Daten zur GM-Zusammensetzung, ergaben drei Cluster der Darmmikrobiota, wobei Spender, Binet-Stadium, IGHV-Mutationsstatus und CD38-Expressionsgrad signifikant zum Unterschied in den GM-Zusammensetzungsclustern beitrugen (p < 0,05). Die GM-Cluster 2 und 3 zeichneten sich durch eine unterschiedliche Anreicherung von Stoffwechselwegen aus, die mit der Synthese von Aminosäuren, Fettsäuren und Lipiden, der Produktion wichtiger Cofaktoren und Coenzyme sowie Substraten für zentrale Stoffwechselwege, einschließlich der Nährstoffassimilation, assoziiert sind. Höhere Anreicherungswerte der oben genannten Stoffwechselwege ermöglichten die Unterscheidung zwischen HV- und CLL-Patienten. Eine genauere Untersuchung der CLL-Gruppe ergab signifikant niedrigere Anreicherungswerte der Stoffwechselwege, die an der Synthese von SCFAs und/oder der Fermentation zu SCFAs beteiligt sind, bei Personen mit negativen prognostischen und prädiktiven Merkmalen bei CLL, darunter Stadium Binet B und C, IGHVUNMUT und hohe CD38-Expression, im Vergleich zur CLL-Gruppe mit Stadium Binet A, IGHVMUT bzw. niedriger CD38-Expression.
Eine vorläufige Untersuchung einer Teilmenge von CLL-Proben mit IGHVUNMUT, TP53WT und ohne del17p (n=18) zeigte höhere Konzentrationen von CD8+-T-Zellen in SB-behandelten Proben (p=0,0237) sowie eine höhere Expression von PD-1 auf CD8+-T-Zellen (p=0,0182) im Vergleich zur unbehandelten Kontrolle. In mit SB inkubierten Proben wurde eine verringerte Expression von TIGIT auf T-Zell-Subpopulationen, einschließlich CD4+ T-Zellen (p < 0,0001), CD8+ T-Zellen (p = 0,0001) und CD3+ T-Zellen (p < 0,0001), sowie auf CD5+CD19+ B-Zellen (p = 0,011) im Vergleich zur unbehandelten Kontrolle beobachtet. Eine verringerte Koexpression von PD-1 und TIGIT wurde auf CD3+ T-Zellen (p = 0,012), CD4+ T-Zellen (p = 0,0009) und CD5+CD19+ B-Zellen (p = 0,0177) in mit SB behandelten Proben im Vergleich zur Kontrolle festgestellt.
Zusammenfassung und Schlussfolgerung
Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass ein Zusammenhang zwischen dem klinischen Stadium der CLL und der Zusammensetzung des Darmmikrobiom besteht. Das Kennzeichen hierfür scheinen Veränderungen der SCFA-produzierenden Bakterienspezies zu sein. Damit konnten nun erstmals Daten präsentiert werden, die den Einfluss des Darmmikrobioms, im speziellen der SCFA-produzierende Spezies, auf die TIGIT-Expression auf Leukämiezellen belegen.
Quelle: Szelest M et al.: Gut microbiome imbalance drives immune exhaustion via short-chain fatty acids in cll. (Abstract release date: 05/14/25) EHA Library. Szelest M. 06/14/2025; 4160628; PS1553
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