Die Gewebe-basierte Patientenselektion bei Karzinomen des oberen Gastrointestinaltraktes hat sich von einem reinen diagnostischen Schritt zur konstitutiven Voraussetzung personalisierter Therapieentscheidungen entwickelt. Der vorliegende Beitrag beleuchtet therapeutisch relevante Subtypen innerhalb undifferenzierter Karzinome des oberen Gastrointestinaltrakts, den aktuellen Stand obligater und neuer therapeutisch relevanter prädiktiver Biomarker, die am Tumorgewebe erhoben werden, sowie die klinischen Konsequenzen der ausgeprägten Tumorheterogenität dieser Biomarker.
Einleitung
Die Therapie von Karzinomen des Magens und Ösophagus hat in den letzten Jahren eine substanzielle Transformation erfahren. Molekular zielgerichtete Therapien, Immuncheckpoint-Inhibitoren sowie neuartige zelluläre und antikörperbasierte Strategien erfordern eine präzise, standardisierte und differenzierte histopathologische Analytik.
Die Weltgesundheitsorganisation (WHO) definiert unterschiedliche histopathologisch definierte Karzinomsubtypen im oberen Gastrointestinaltrakt: Adenokarzinome (mit derzeit 12 Subtypen), Plattenepithelkarzinome und neuroendokrine Tumoren/Karzinome. Weniger bekannt ist die WHO-definierte Entität des „undifferenzierten Karzinoms“. Diese Tumorentität darf keine morphologischen und immunhistochemischen Kriterien der oben genannten Subtypen aufweisen. Innerhalb dieser Gruppe können sich nach präziser weiterer histopathologischer Charakterisierung therapeutisch relevante Subtypen finden – nach denen bei der Diagnose eines undifferenzierten Karzinoms des oberen GI-Traktes gefahndet werden sollte.
Undifferenzierte Karzinome nach WHO: therapeutisch relevante Subtypen
Undifferenzierte Karzinome des Magens und Ösophagus stellen nach gültiger WHO-Klassifikation eine eigenständige morphologisch definierte Tumorgruppe dar. Histomorphologisch zeichnen sie sich durch eine fehlende glanduläre, neuroendokrine oder squamoide Differenzierung, hohe Zellatypien und eine oft solide oder trabekuläre Architektur aus. Die Immunhistochemie ist nicht wegweisend und beweist lediglich das „Karzinom“. Diese Kategorie ist jedoch biologisch heterogen und umfasst molekular klar abgrenzbare Subgruppen mit therapeutischer Relevanz.
SMARCA2/SMARCA4-defiziente Karzinome
SWI/SNF-Komplex-defiziente Karzinome vor allem mit Verlust von SMARCA2 (BRM) und SMARCA4 (BRG1) (sehr selten auch INI1) können zur Gruppe der undifferenzierten Karzinome gehören [1–3]. Der vollständige immunhistochemische Expressionsverlust von SMARCA2 und SMARCA4 in Tumorzellen bei erhaltener Expression in nicht-neoplastischen Zellen gilt als diagnostisch wegweisend (siehe ▶ Abb. 1). Dem liegen unterschiedliche molekulare Alterationen wie inaktivierende Mutationen oder epigenetisches Silencing der entsprechenden Gene zugrunde. SMARCA4-defiziente undifferenzierte Tumoren des Gastrointestinaltraktes sind selten, zeigen jedoch einen biologisch hoch aggressiven Verlauf mit ausgeprägter Chemoresistenz [4].
Therapeutisch ist diese Subgruppe relevant, da präklinische und frühe klinische Daten auf eine erhöhte Sensitivität gegenüber einer dualen PD-1/CTLA-4-Blockade hindeuten. Nakano et al. berichteten über ein erfolgreiches Ansprechen eines thorakalen SMARCA4-defizienten undifferenzierten Tumors auf die Kombination von Ipilimumab und Nivolumab [5].
Daten aus dem NSCLC-Bereich und Fallserien unterstützen diesen Ansatz, wenngleich größere prospektive Studien für den oberen GI-Trakt ausstehen. Somit wird eine vormals rein morphologische Kategorie zu einer immuntherapeutisch adressierbaren Entität. Welche Rolle SMARCA2-Degrader in dieser Gruppe spielen können ist unklar.
Enteroblastische Karzinome
innerhalb undifferenzierter Karzinome stellen die enteroblastischen Karzinome dar, auch als „fetal-gut-like carcinoma” bezeichnet. Histologisch imponieren sie mit klarzelligem Zytoplasma, tubulopapillären oder soliden Strukturen sowie Expression fetaler Proteine wie AFP, SALL4, Glypican-3 und Claudin 6. Auffallend ist zudem die Zytokeratin-7-Negativität, wie sie für undifferenzierte Karzinome typisch ist [6]. Auch im Serum der Patienten lassen sich häufiger AFP nachweisen.
Von besonderer translationaler Bedeutung ist die Expression von Claudin 6 (CLDN6), wie auch von Simon et al. beschrieben [7]. Claudin 6 ist ein onkofetales Tight-Junction-Protein, das im adulten Normalgewebe nicht exprimiert wird, jedoch in Subgruppen von Magen- und Ösophaguskarzinomen, serösen Ovarialkarzinomen und Keimzelltumoren nachweisbar ist. In der Kohorte von Kraemer et al. zeigten alle identifizierten fetal-gut-like Ösophagusadenokarzinome eine Claudin-6-Expression in mindestens 70 % der Tumorzellen, verbunden mit einem universellen SMARCA2-Verlust [6].
Die Identifikation einer Claudin-6-Expression eröffnet perspektivisch den Zugang zu Claudin-6-spezifischen CAR-T-Zelltherapien (BNT211, BioNTech; Phase I/II mit Ansprechraten von 33 % über verschiedene Tumorentitäten) sowie Claudin-6-gerichteten Antikörper-Wirkstoff-Konjugaten (ADCs), die sich derzeit in klinischer Entwicklung befinden.
Zusammengefasst ist die Diagnose „undifferenziertes Karzinom” daher unzureichend, wenn potenziell therapierbare molekulare Subgruppen nicht aktiv gesucht werden.
Etablierte und neue therapeutisch relevante prädiktive Biomarker
Die Gewebe-basierte Patientenselektion bei Magen- und Ösophaguskarzinomen umfasst derzeit mehrere obligate Biomarker.
PD-L1
Die Bestimmung des Combined Positive Score (CPS) und des Tumor Area Positivity Score (TAP) für Adenokarzinome sowie des Tumorzell-Proportion-Score (TPS) für Plattenepithelkarzinome des Ösophagus sind essenziell für die Indikationsstellung einer PD-1-basierten Immuntherapie. Die korrekte Erhebung erfordert validierte Antikörperklone (z. B. E1L3N, 22C3, 28–8, SP142, SP263, QR001) sowie ein geschultes Scoring unter Berücksichtigung tumor- und immunzellassoziierter Expression [8].
HER2/neu
HER2 ist weiterhin ein zentraler prädiktiver Marker. Die Bestimmung erfolgt immunhistochemisch mit ggf. ergänzender Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH). Neben der klassischen Trastuzumab-Therapie gewinnt HER2 auch im Kontext von Antikörper-Wirkstoff-Konjugaten wie Trastuzumab-Deruxtecan (T-DXd) an Bedeutung. Die DESTINY-Gastric04-Studie zeigte in der Zweitlinientherapie ein medianes Gesamtüberleben von 14,7 vs. 11,4 Monaten gegenüber Ramucirumab plus Paclitaxel mit einer Ansprechrate von 44,3 % [9].
Claudin 18.2
Claudin 18.2 ist Zielstruktur neuer Antikörpertherapien. Die SPOTLIGHT-Studie zeigte eine signifikante Verbesserung des progressionsfreien und Gesamtüberlebens durch den Claudin-18.2-Antikörper Zolbetuximab in Kombination mit mFOLFOX6 bei CLDN18.2-positiven, HER2-negativen Magenkarzinomen [10]. Der aktuelle Cut-off liegt bei einer Claudin-18.2-Expression mit Score 2 oder 3 in mindestens 75 % der Tumorzellen. Die Expression ist häufig heterogen verteilt [11]. Neben Zolbetuximab befinden sich derzeit mehrere Claudin-18.2-gerichtete ADCs in klinischer Entwicklung. Voraussichtlich ab 2027 könnten ADCs mit niedrigeren Cut-offs (ca. 25 %) zugelassen werden, was das Spektrum behandelbarer Patienten erheblich erweitert.
MMR/MSI
Die Untersuchung des Mismatch-Repair-Status (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2) dient der Identifikation mikrosatelliteninstabiler (MSI-H) Tumoren, die eine hohe Sensitivität gegenüber Immuncheckpoint-Inhibitoren aufweisen. Die Bestimmung der Mismatchrepair-Proteine mittels Immunhistochemie ist Mittel der Wahl. Eine molekulare MSI-Analytik sollte nur in unklaren Fällen erfolgen.
MTAP
Zunehmend relevant ist die Bestimmung von MTAP (Methylthioadenosin-Phosphorylase). Der Verlust von MTAP, häufig homozygot ko-deletiert mit CDKN2A identifiziert Patienten für klinische Studien mit MTAP-loss-spezifischen PRMT5-Inhibitoren (u. a. AMG 193, MRTX1719, TNG908). Die immunhistochemische MTAP-Bestimmung erlaubt ein kosteneffizientes Screening, ergänzt durch eine gezielte molekulare Bestätigung mittels Fluoreszenz in-situ (FISH). Zum jetzigen Zeitpunkt ist eine NGS-basierte Analytik nicht Mittel der Wahl zur Detektion einer homozygoten Gen-Deletion.
c-MET
Klinisch relevante MET-Überexpression (IHC 3+) ist in Adenokarzinomen des oberen GI-Traktes selten (ca. 2 %), definiert jedoch einen biologisch aggressiven Subtyp mit unabhängig schlechter Prognose, der häufig keine weiteren therapierbaren Alterationen (HER2, Claudin 18.2, MSI) aufweist (unveröffentlichte Daten der eigenen Arbeitsgruppe). Durch die Entwicklung MET-gerichteter ADCs gewinnt dieser Biomarker an therapeutischer Relevanz: Telisotuzumab Adizutecan (ABBV-400) zeigte in einer Phase-I-Studie bei gastroösophagealen Adenokarzinomen eine Ansprechrate von 29 % und eine klinische Benefit-Rate von 71 % [12]. Die standardisierte MET-IHC (VENTANA SP44) ermöglicht ein direktes Screening für laufende MET-ADC-Studien.
| Biomarker | Methodik | Klinisch relevante Konstellation | Therapeutische Relevanz | Status |
| HER2 | IHC, bei 2+ ISH/FISH | Adeno-CA des Magens/GEJ, v. a. fortgeschritten/metastasiert | Anti-HER2-Tx inkl. T-DXd | Standard im fortgeschrittenen/metastasierten Adeno-CA |
| PD-L1 | IHC; CPS und TAP beim Adeno-Ca, beim ÖSCC auch TPS | Adeno-CA und ÖSCC in fortgeschrittenen Stadien | Selektion für ICI-haltige Regime | Indikations- und stadiumsabhängig Standard |
| MMR/MSI | MMR-IHC, ggf. PCR/NGS | v. a. fortgeschrittenes Adeno-CA; zunehmend auch perioperativ relevant | Hohe Relevanz für Immuntherapie | Standard im fortgeschrittenen Adeno-CA |
| Claudin 18.2 | IHC, ab 75% positive Tumorzellen IHC-Score 2/3 | HER2-negatives Adeno-CA, lokal fortgeschritten irresektabel oder metastasiert | Zolbetuximab-basierte 1L-Tx | Standard, wenn 1L-Systemtherapie in diesem Setting geplant |
| MTAP | IHC, Verlust der Tumorzellexpression ggf. molekulare Bestätigung mittle FISH | Selektierte Fälle / Studien | Studieneinschluss für MTAP-/PRMT5-gerichtete Tx | Nicht Routine, studienrelevant |
| c-MET | IHC, ggf. weitere Testung studienspezifisch | Selektierte Fälle / Studien | v. a. Studieneinschluss, zunehmend relevant durch MET-ADCs | Nicht Routine, studienrelevant |
| Claudin 6 | IHC, membranäre Tumorzellexpression | Enteroblastisch/fetal-gut-like differenzierte Subgruppen | Perspektivisch CLDN6-gerichtete Zelltherapien/ADCs | Translational, nicht Routine |
| SMARCA2/4, ARID1A | IHC, Verlust der Tumorzellexpression | Undifferenzierte/SWI-SNF-defiziente Karzinome | Biologische und potenziell künftig therapeutische Relevanz | Translational, nicht Routine |
Tab. 1: Gewebebasierte prädiktive Biomarker bei Magen- und Ösophaguskarzinomen
Tumorheterogenität: Limitation und diagnostische Herausforderung
Intratumorale Heterogenität
Magen- und Ösophaguskarzinome zeigen sowohl eine ausgeprägte intra-tumorale als auch inter-tumorale Heterogenität hinsichtlich der Expression von HER2, PD-L1 (CPS) und Claudin 18.2 [8,11,13]. Studien hierzu zeigen, dass unzureichende Biopsiemengen zu einer signifikanten Unter- oder Überschätzung therapeutisch relevanter Marker führen können [13].
Konsequenzen für die Biopsiestrategie
Die deutsche S3-Leitlinie für das Magenkarzinom und eine deutsche Expertengruppe empfehlen bei großen tumorverdächtigen Läsionen mindestens 10 Biopsien, von denen mindestens 5 tumortragendes Gewebe enthalten sollten [14]. Diese Empfehlung ist nicht formalistisch, sondern biologisch begründet: Nur eine ausreichende Probenanzahl erlaubt eine adäquate Erfassung der molekularen Heterogenität. Die Realität weicht hiervon jedoch erheblich ab: In der Analyse von Scheel et al. wurden bei 82,2 % der Patienten weniger als 10 Biopsien entnommen; bei 52,6 % enthielten weniger als 5 Biopsien tumortragendes Gewebe [13].
Die Dokumentation der Repräsentativität des eingesandten Tumormaterials durch die Pathologie ist dabei ein wesentlicher Qualitätsaspekt, der in der klinischen Routine konsequent umgesetzt werden sollte.
Intertumorale Heterogenität und Rebiopsie
Neben der intratumoralen Variabilität besteht eine intermetastatische Heterogenität. Während die Zulassung von T-DXd formal keine erneute HER2-Bestimmung am rezidivierten Tumorgewebe fordert, wird diese Re-Testung von Onkopedia empfohlen. Hintergrund ist der dokumentierte HER2-Expressionsverlust unter Trastuzumab-Therapie in 30–60 % der Patienten nach Trastuzumab-basierter Erstlinientherapie [15,16]. Somit ist die Rebiopsie von Metastasen kein optionaler Schritt, sondern integraler Bestandteil einer dynamischen, adaptiven Therapiestrategie.
Schlussfolgerung und Ausblick
Die Gewebe-basierte Patientenselektion bei Karzinomen des Magens und Ösophagus ist kein statischer Prozess, sondern ein integratives, mehrstufiges diagnostisches Konzept.
- Die Diagnose „undifferenziertes Karzinom” markiert nicht das Ende, sondern den Beginn einer differenzierten Subklassifikation.
- Etablierte Biomarker wie PD-L1, HER2, Claudin 18.2 und MMR/MSI sind obligat.
- Neue Marker wie MTAP, Claudin 6 und c-MET erweitern das präzisionsonkologische Spektrum.
- Die ausgeprägte Tumorheterogenität erfordert eine konsequent ausreichende Biopsieentnahme und bei Progress eine Rebiopsie.
Auch die pathologische Beurteilung nach neoadjuvanter Therapie entwickelt sich weiter: Aktuelle Regressionsscores beziehen sich auf den Primärtumor und berücksichtigen vitale Lymphknotenmetastasen unzureichend. Neuere Ansätze wie der RISEN-Score, der die vitale Lymphknotenmetastase ins Zentrum der prognostischen Stratifikation rückt, könnten die Bewertung des Therapieansprechens substanziell verbessern (unveröffentlichte Daten der eigenen Arbeitsgruppe).
Die nähere Zukunft der Therapie gastrointestinaler Karzinome ist bislang untrennbar mit der Qualität der histopathologischen Diagnostik verbunden. Präzision in der Morphologie, Standardisierung der Biomarkeranalyse und Bewusstsein für Heterogenität sind die zentralen Voraussetzungen für eine rationale, personalisierte Onkologie. Zukünftig ist davon auszugehen, dass KI-gestützte Analysetools die Präzision weitere erhöhen können. Liquid-Biopsies sind bislang kein Bestandteil der Routinediagnostik.
Alexander Quaas, Tillmann Bedau
Aus dem Heft onkologie heute 04/2025
