BRAF-V600E-Mutationen kommen bei 8–12 % der Patient*innen mit metastasiertem kolorektalen Karzinom (mCRC) vor. Encorafenib ist ein potenter und hochselektiver BRAF600-Inhibitor, der seit 2020 in der Zweitlinie oder später zur Behandlung von mCRC mit einer BRAFV600-Mutation zugelassen ist. Während der ASCO-Tagung 2025 wurde die primäre Analyse des progressionsfreien Überlebens (PFS) und aktualisierte Zwischenanalyse des Gesamtüberlebens (OS) der BREAKWATER-Studie vorgestellt, in der mCRC-Patienten mit V600E-Mutationen schon in der Erstlinientherapie mit einer Encorafenib-Kombination behandelt worden waren.
BREAKWATER (NCT04607421) ist eine offene, globale, randomisierte Phase-III-Studie zur Bewertung der Erstlinienbehandlung (1L) mit Encorafenib + Cetuximab (EC) ± Chemotherapie im Vergleich zur Standardtherapie (SOC; Chemo ± Bevacizumab) bei BRAF V600E-mutiertem metastasiertem Kolorektalkarzinom.
Die rekrutierten Patient*innen mit unbehandeltem BRAF-V600E-mutiertem mCRC wurden im Verhältnis 1:1:1 randomisiert, um EC, EC+mFOLFOX6 oder SOC zu erhalten; die Rekrutierung des EC-Arms wurde nach einer Protokolländerung geschlossen.
637 Patienten wurden in EC, EC+mFOLFOX6 oder SOC randomisiert. Zum Zeitpunkt der Datenanalyse am 6. Januar 2025 zeigte sich im Studienarm EC + mFOLFOX6 eine klinisch bedeutsame und statistisch signifikante Verbesserung des PFS im Vergleich zu SOC (HR = 0,53; 95%-KI: 0,407–0,677; p < 0,0001). Das mediane PFS betrug 12,8 bzw. 7,1 Monate. Auch das Gesamtüberleben (OS) war klinisch bedeutsam und statistisch signifikant länger gegenüber der SOC (HR = 0,49; 95%-KI: 0,375–0,632; p < 0,0001) und betrug 30,3 vs. 15,1 Monate. Schwerwiegende behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse traten bei 30 %, 46 % und 39 % der Patienten in der Sicherheitsanalyse auf. Die Sicherheit entsprach derjenigen, die für jeden Wirkstoff bekannt ist.
Fazit der Autoren
Die BREAKWATER-Studie zeigte klinisch bedeutsame und statistisch signifikante Verbesserungen des PFS und OS mit EC+mFOLFOX6 im Vergleich zu SOC sowie eine überschaubare Toxizität. EC+mFOLFOX6 hat das Potenzial, sich in der Praxis als neue Standardtherapie für die Erstlinientherapie von Patient*innen mit V600E-mutierten, metastasierten kolorektalen Karzinom (mCRC) durchzusetzen.
Dr. Annette Junker
Quelle: Elez E et al. First-line encorafenib + cetuximab + mFOLFOX6 in BRAF V600E-mutant metastatic colorectal cancer (BREAKWATER): Progression-free survival and updated overall survival analyses. ASCO 2025, Abstract LBA3500
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