DDZ-Studie: Erhöhter Glukagonspiegel bei neu diagnostiziertem Typ-2-Diabetes

Neue Daten aus dem Deutschen Diabetes-Zentrum (DDZ) zeigen: Bereits im ersten Jahr nach der Typ-2-Diabetes-Diagnose sind Glukagonspiegel deutlich erhöht – und der entscheidende Faktor dahinter ist nicht die Insulinresistenz, sondern der Fettgehalt der Leber. Das könnte Diagnostik und Therapie neu ausrichten.

In der klinischen Praxis steht bei Typ-2-Diabetes häufig die Insulinresistenz im Mittelpunkt – zu Recht, denn sie ist ein zentrales pathophysiologisches Merkmal. Doch das Gesamtbild ist komplexer: Glukagon, der physiologische Gegenspieler des Insulins, ist bei vielen Menschen mit Typ-2-Diabetes ebenfalls dysreguliert und trägt maßgeblich zur hepatischen Glukoseproduktion bei. Wie früh diese Dysregulation einsetzt und welche Faktoren sie antreiben, war bislang wenig untersucht. Eine aktuelle Studie des Deutschen Diabetes-Zentrums (DDZ), veröffentlicht in Diabetes Care, liefert nun wichtige Antworten – und rückt die metabolische Dysfunktion-assoziierte steatotische Lebererkrankung (MASLD) als zentralen Einflussfaktor in den Vordergrund.

Glukagon und Typ-2-Diabetes: Was die Studie untersuchte

Für die Studie analysierten Forschende des DDZ Blutproben und Stoffwechselparameter von 50 Erwachsenen mit neu diagnostiziertem Typ-2-Diabetes sowie 50 nach Alter, Geschlecht und BMI gematchten Kontrollpersonen mit normalem Glukosestoffwechsel (NGT). Alle Teilnehmenden stammen aus der Deutschen Diabetes Studie – der größten laufenden europäischen Längsschnittstudie zu neu diagnostiziertem Diabetes bei Erwachsenen.

Die Untersuchungen umfassten unter anderem:

• Liquid Mixed-Meal Tolerance Tests zur Messung postprandialer Glukagon- und Metabolitenspiegel
• Hyperinsulinämisch-euglykämische Clamps mit stabiler Isotopenverdünnung zur Beurteilung der Insulinsensitivität
• ¹H/³¹P-Magnetresonanzspektroskopie und MRT zur Quantifizierung des hepatischen Lipidgehalts (HLC), der ATP-Spiegel und des viszeralen Fettgewebevolumens (VAT)

Zentrale Befunde: Glukagon früh und stark erhöht

Die Ergebnisse sind klinisch bemerkenswert: Personen mit Typ-2-Diabetes wiesen bereits innerhalb des ersten Jahres nach Diagnose einen rund 75 % höheren postprandialen Glukagonspiegel auf als die Kontrollgruppe. Auch der Nüchternglukagonspiegel war signifikant erhöht (ca. 30 %). Parallel dazu zeigte sich bei den Personen mit Typ-2-Diabetes ein etwa 65 % höherer hepatischer Lipidgehalt.

Besonders aufschlussreich: In multivariaten Regressionsanalysen war nicht die Insulinresistenz, sondern das Vorliegen einer MASLD der entscheidende unabhängige Prädiktor für erhöhte Glukagonspiegel – sowohl nüchtern als auch postprandial. Bei Personen mit kombinierter MASLD und Typ-2-Diabetes lagen die frühen postprandialen Glukagonkonzentrationen sogar rund 47 % höher als bei Personen ohne Fettlebererkrankung.

Hepatische Glukagonresistenz als pathophysiologisches Konzept

Die Daten stützen das Konzept einer hepatischen Glukagonresistenz: Eingelagertes Leberfett beeinträchtigt offenbar die Glukagonwirkung in den Hepatozyten – die Leber spricht weniger sensibel auf das Hormon an. Als kompensatorische Reaktion schüttet der Körper mehr Glukagon aus, was wiederum die hepatische Glukoseproduktion antreibt und die Hyperglykämie verstärkt.

„Unsere Ergebnisse verdeutlichen, dass Typ-2-Diabetes nicht ausschließlich unter dem Aspekt der Insulinwirkung betrachtet werden sollte. Die Leber und die Regulation von Glukagon spielen eine besondere Rolle im Stoffwechsel.“

Prof. Michael Roden, wissenschaftlicher Geschäftsführer des DDZ

Therapeutische und diagnostische Implikationen

Diese Befunde sind für Behandelnde aus mehreren Gründen relevant:

1. MASLD-Screening bei Typ-2-Diabetes: Da die Fettleber ein zentraler Treiber der Glukagondysregulation zu sein scheint, sollte ihre frühzeitige Erkennung fester Bestandteil des diagnostischen Prozesses bei neu diagnostiziertem Typ-2-Diabetes sein. Erstautor Maximilian Huttasch hebt hervor: „Eine frühzeitige Behandlung der Fettlebererkrankung könnte dazu beitragen, das Risiko für Typ-2-Diabetes zu senken.“

2. Glukagonbasierte Therapieansätze: Mehrere neuere Wirkstoffklassen – darunter duale GIP/GLP-1-Rezeptoragonisten sowie Glukagonrezeptor-Antagonisten – setzen gezielt am Glukagonsystem an. Die Studiendaten liefern pathophysiologische Argumente, warum insbesondere Personen mit begleitender MASLD von solchen Ansätzen profitieren könnten.

3. Frühzeitiger Interventionszeitpunkt: Da die Glukagonerhöhung bereits im ersten Jahr nach Diagnose ausgeprägt ist, ergibt sich ein frühes therapeutisches Fenster – möglicherweise noch bevor klassische Komplikationen eintreten.

Offene Fragen und Ausblick

Noch nicht abschließend geklärt ist, ob die beobachtete Glukagonerhöhung tatsächlich kausal durch eine verminderte hepatische Glukagonwirkung verursacht wird oder ob weitere Mechanismen beteiligt sind. Künftige Studien sollen klären, ob eine gezielte Therapie der MASLD die Glukagondysregulation normalisieren kann – und welche klinischen Konsequenzen das für die Diabetesprävention und -therapie hat.

Originalpublikation: Huttasch M, Kahl S, Mori T et al. Increased Early Postprandial Glucagon Concentrations in Humans With Newly Diagnosed Type 2 Diabetes and Steatotic Liver Disease. Diabetes Care. 2025. [Paper]