Ein internationales Forschungsteam unter Beteiligung der Universität Leipzig hat grundlegende Mechanismen der Nahrungsaufnahmeregulation entschlüsselt. Die in PNAS veröffentlichte Studie identifiziert einen möglichen evolutionären Vorläufer der GLP-1R/GIPR-Rezeptorgruppe – und eröffnet damit neue Perspektiven für das Verständnis moderner Inkretintherapien sowie für zukünftige Behandlungsansätze bei Adipositas und Typ-2-Diabetes.
GLP-1-Rezeptoragonisten wie Semaglutid oder das duale GLP-1R/GIPR-Agonisten Tirzepatid haben die Therapie von Typ-2-Diabetes und Adipositas in den vergangenen Jahren grundlegend verändert. Ihr Wirkprinzip – die Modulation von Inkretinrezeptoren zur Steuerung von Blutzucker, Sättigung und Körpergewicht – ist klinisch etabliert. Weniger bekannt ist jedoch, wie dieses Regulationssystem evolutionär entstanden ist und welche weiteren molekularen Mechanismen an der Steuerung der Nahrungsaufnahme beteiligt sind. Eine neue, in PNAS veröffentlichte Studie liefert hierzu überraschende Antworten – und könnte langfristig neue therapeutische Angriffspunkte erschließen.
Das endoplasmatische Retikulum als Schaltzentrale des Hungergefühls
Im Mittelpunkt der Studie steht eine unerwartete Beobachtung aus der Grundlagenforschung am Fadenwurm Caenorhabditis elegans: Die relative Verfügbarkeit von gesättigten versus einfach ungesättigten Fettsäuren im endoplasmatischen Retikulum (ER) – dem verzweigten intrazellulären Membransystem – spielt eine zentrale Rolle bei der Steuerung der Nahrungsaufnahme. Das ER fungiert dabei nicht nur als Proteinfaltungs- und Lipidverarbeitungskompartiment, sondern als aktiver Sensor für den Fettsäure-Stoffwechselstatus der Zelle.
Aktiviert wird dieser Regulationsprozess durch den ER-Stresssensor IRE-1 (Inositol-Requiring Enzyme 1), der in der ER-Membran lokalisiert ist. IRE-1 steuert über neuronales Serotonin und das G-Protein-gekoppelte Signalpaar PDF-1/PDFR-1 zwei unterschiedliche Typen von Hungersignalen: hedonische Signale, die mit dem Lustempfinden beim Essen verknüpft sind, sowie homöostatische Signale, die den physiologischen Energiebedarf des Organismus widerspiegeln. Das Zusammenspiel beider Signalarten reguliert, wann, wie viel und mit welcher Motivation ein Organismus Nahrung aufnimmt.
Evolutionärer Vorläufer von GLP-1R und GIPR entdeckt
Der für die Diabetologie besonders bedeutsame Befund: Das Signalpaar PDF-1/PDFR-1 im Fadenwurm ist funktionell homolog zu den GLP-1- und GIP-verwandten Rezeptorsystemen bei Säugetieren. Die Forschenden identifizierten PDF-1/PDFR-1 damit als möglichen genetischen Vorläufer der GLP-1R/GIPR-Rezeptorgruppe – jener Rezeptoren, auf die mit Semaglutid, Tirzepatid und verwandten Substanzen bereits hochwirksame Therapeutika existieren.
C. elegans eignet sich für diese evolutionäre Analyse besonders gut: Der Fadenwurm besitzt weder Leptin noch Leptinrezeptoren und reguliert seine Nahrungsaufnahme über einen reduzierten, gut analysierbaren molekularen Mechanismus. Gerade diese Schlichtheit macht ihn zum idealen Modellorganismus, um konservierte Grundprinzipien der Stoffwechselregulation sichtbar zu machen, die über Hunderte von Millionen Jahren der Evolution erhalten geblieben sind.
Mausmodelle: Niedrigeres Körpergewicht und bessere Blutzuckerkontrolle
Die evolutionären Parallelen blieben nicht auf molekularer Ebene: In Mausmodellen zeigte sich, dass eine Aktivierung des PDF-1/PDFR-1-analogen Signalwegs mit niedrigerem Körpergewicht und verbesserter Blutzuckerkontrolle assoziiert war. Zwar wirkt das Signalpaar im Vergleich zu den etablierten GLP-1-Agonisten nur schwach, doch der Nachweis seiner funktionellen Relevanz in Säugetieren eröffnet eine neue konzeptionelle Perspektive: Es könnten weitere, bislang pharmakologisch nicht adressierte Rezeptorsysteme existieren, die an der Regulation von Hunger, Sättigung und Glukosehomöostase beteiligt sind.
Peptidsynthese und In-vitro-Forschung aus Leipzig
An der Studie war die Arbeitsgruppe von Prof. Dr. Annette Beck-Sickinger an der Universität Leipzig maßgeblich beteiligt. Nachwuchswissenschaftlerin Hannah Lentschat entwickelte, synthetisierte und testete die untersuchten Peptide – kleine Eiweißmoleküle mit zentraler Rolle in der Stoffwechselregulation – und führte entscheidende In-vitro-Experimente durch, die wichtige Erkenntnisse zur Wirkweise dieser Substanzen lieferten. Die internationale Zusammenarbeit wurde 2024 initiiert, als Prof. Dr. Ronald Kahn vom Joslin Diabetes Center der Harvard Medical School und Prof. Beck-Sickinger gemeinsam am Symposium „Obesity Mechanism” des Sonderforschungsbereichs 1052 in Leipzig teilnahmen.
Die Hauptkoordination des Projekts lag beim Joslin Diabetes Center in Boston und der Harvard University; weitere Partnerinstitutionen kamen aus China und Japan. Unterstützt wurde die Kooperation strukturell durch den Sonderforschungsbereich 1423 „Strukturelle Dynamik der GPCR-Aktivierung und -Signaltransduktion”. Die Ergebnisse werden nun im Exzellenzcluster Leipzig Center for Metabolic Research (LeiCeM) weiterverfolgt.
Einordnung und Perspektive für die Diabetologie
„Diese Studie präsentiert ein neues Paradigma für das Verständnis der Appetitregulation in Reaktion auf metabolische Signale. Unsere Ergebnisse deuten darauf hin, dass die Nahrungsaufnahme durch ein komplexes Zusammenspiel von vergnügungsbezogenen und physiologischen Signalen gesteuert wird”.
Prof. Beck-Sickinger, Sprecherin des SFB 1423 und Hauptautorin der Studie
Für Behandlungsteams im Bereich Diabetes und Adipositas sind diese Grundlagenerkenntnisse vor allem mittelfristig relevant: Sie vertiefen das mechanistische Verständnis dafür, warum GLP-1-basierte Therapien so wirksam sind – und sie deuten an, dass das pharmakologische Potenzial evolutionär konservierter Stoffwechselsignalwege noch nicht ausgeschöpft ist. Neue Substanzklassen, die neben dem GLP-1-Signalweg weitere molekulare Schaltstellen der Nahrungsaufnahme adressieren, könnten in den kommenden Jahren aus dieser Forschungsrichtung hervorgehen.
Quelle: Pressemitteilung der Universität Leipzig. vom 31.03.2026 : Neue Erkenntnisse zur Regulation der Nahrungsaufnahme bei Säugetieren – Therapieansätze gegen Adipositas und Diabetes
Originalpublikation: Zhu F, Castillo-Quan JI, Ogawa T, Wu Z, Ding L, Sura M, Watanabe Y, Lentschat H, Fernández-Cárdenas LP, Dag U, Beck-Sickinger A, Wang MC, Kahn CR, Blackwell TK. Fatty acid regulation of feeding in Caenorhabditis elegans reveals the potential ancestral origin of a GLP-1-like multiagonist signaling system. Proc Natl Acad Sci U S A. 2026 Apr 7;123(14):e2530979123. doi: 10.1073/pnas.2530979123. [Paper]
