Forschende der Universitätsmedizin Göttingen haben einen zentralen genetischen Steuerungsmechanismus identifiziert, der bei Herzinsuffizienz aus dem Gleichgewicht gerät – und einen Weg gefunden, ihn gezielt wieder zu aktivieren. Die Ergebnisse könnten neue Therapieansätze bei Herzschwäche eröffnen.
Herzinsuffizienz: Ein weit verbreitetes, schwer behandelbares Leiden
Bei einer Herzinsuffizienz ist das Herz nicht mehr in der Lage, den Körper ausreichend mit Blut zu versorgen. Oft entsteht die Erkrankung schleichend – etwa durch jahrelangen Bluthochdruck oder andere chronische Belastungen des Herzmuskels. Das Herz versucht zunächst gegenzusteuern, indem es kräftiger arbeitet und sich vergrößert. Langfristig führt diese Anpassung jedoch zu strukturellen Schäden im Herzgewebe und einer zunehmend verschlechterten Pumpfunktion. Welche molekularen Prozesse dabei genau ablaufen, war bislang nur unzureichend verstanden.
Der genetische „Schalter“: KLF15
Ein Forschungsteam um Prof. Dr. Laura Zelarayán, Leiterin der Forschungsgruppe „Entwicklungspharmakologie“ am Institut für Pharmakologie und Toxikologie der Universitätsmedizin Göttingen (UMG), hat nun einen entscheidenden Mechanismus aufgedeckt. Im Mittelpunkt steht der sogenannte Transkriptionsfaktor KLF15 – ein Eiweiß, das im Zellkern steuert, welche Gene aktiv sind.
Mithilfe moderner Einzelzellanalysen konnten die Forschenden zeigen, dass die Aktivität von KLF15 in erkrankten Herzmuskelzellen deutlich abnimmt. Die Folge: Zentrale genetische Steuerungsprozesse geraten aus dem Gleichgewicht. Gene, die für einen stabilen Energiestoffwechsel wichtig sind, werden weniger aktiv – während gleichzeitig Programme eingeschaltet werden, die eigentlich nur in der frühen Herzentwicklung eine Rolle spielen. Dieser Vorgang, als „pathologische Reprogrammierung“ bezeichnet, trägt maßgeblich zur Verschlechterung der Herzfunktion bei.
CRISPR-Aktivierung: Einschalten statt Ersetzen
Anstatt das fehlende Protein künstlich zuzuführen, verfolgte das Göttinger Team einen innovativen Ansatz: Mit einer speziellen Variante der CRISPR-Technologie – der sogenannten CRISPR-Aktivierung – reaktivierten sie das körpereigene KLF15-Gen gezielt in Herzmuskelzellen.
„Diese Methode verändert das Erbgut nicht. Sie sorgt vielmehr dafür, dass ein natürlicher Gen-Schalter wieder angemessen eingeschaltet wird“, erklärt Prof. Zelarayán, Letztautorin der Studie.
Im Tiermodell zeigte der Ansatz deutliche Wirkung:
- Geringere krankhafte Herzvergrößerung
- Stabilere Pumpfunktion
- Längeres Überleben im Vergleich zu unbehandelten Kontrolltieren
Weniger Narbengewebe – dank Schutzprotein AZGP1
Die positive Wirkung beschränkt sich nicht allein auf Herzmuskelzellen. Auch Fibroblasten – Bindegewebszellen, die maßgeblich an der Bildung von Narbengewebe beteiligt sind – reagierten auf die Reaktivierung von KLF15. Durch den Eingriff wurde vermehrt das Schutzprotein AZGP1 gebildet, das die Aktivierung der Fibroblasten hemmt und so die Entstehung von krankhaftem Narbengewebe im Herzen reduzieren kann.
Zusätzliche Untersuchungen an menschlichem Herzgewebe bestätigten die Relevanz der Befunde: In Proben von Patientinnen und Patienten mit verschiedenen Formen der Herzmuskelerkrankung war KLF15 durchgehend deutlich vermindert.
Ausblick: Neue Perspektiven für die Herzinsuffizienz-Therapie
„Langfristig könnte dieser Ansatz neue Perspektiven für die Behandlung der Herzinsuffizienz eröffnen und sich auch auf weitere molekulare Zielstrukturen übertragen lassen – insbesondere bei Erkrankungen, die nicht auf einzelne Genveränderungen zurückgehen, sondern auf eine Fehlregulation ganzer genetischer Programme“, so Prof. Zelarayán.
Die Studie wurde in der renommierten Fachzeitschrift Signal Transduction and Targeted Therapy aus dem Nature Portfolio veröffentlicht.
Originalpublikation: Schoger E. et al. Enhancing KLF15 activity in cardiomyocytes: a novel approach to prevent pathological reprogramming and fibrosis via nuclease-deficient dCas9VPR. Signal Transduction and Targeted Therapy 2026
Quelle: Pressemitteilung der Universitätsmedizin Göttingen
