Wissenschaftler des Universitätsklinikums Heidelberg haben einen entscheidenden Mechanismus einer erblichen Form der Herzschwäche beschrieben – und damit erstmals die Perspektive auf eine ursachenorientierte Therapie eröffnet. Die Studie von Erstautor Dr. Maarten van den Hoogenhof und seinem Team ist in Nature Cardiovascular Research erschienen.
Was ist die RBM20-Kardiomyopathie?
Im Herz steuert das Protein RBM20 einen zentralen Schritt der Genverarbeitung: das sogenannte Splicing. Dabei wird die Rohfassung eines abgelesenen Gens in die endgültige Bauanleitung für ein Protein umgewandelt. Ist das RBM20-Gen verändert, gerät dieser fein abgestimmte Prozess aus dem Gleichgewicht. Die Folge ist eine besonders schwere Form der dilatativen Kardiomyopathie – einer Erkrankung, bei der sich der Herzmuskel krankhaft vergrößert und die Pumpfunktion nachlässt. Sie tritt häufig bereits in jungen Jahren auf und geht mit einem erhöhten Risiko für gefährliche Herzrhythmusstörungen einher. Innerhalb der genetisch bedingten dilatativen Kardiomyopathien machen RBM20-Mutationen nur einen kleinen Anteil aus – der Verlauf ist jedoch oft schwer.
CaMKIIδ als zentraler Krankheitstreiber
Die neue Studie zeigt, dass nicht allein das gestörte Splicing die Erkrankung antreibt. Entscheidend ist die nachfolgende Überaktivierung des Signalproteins CaMKIIδ, das wie ein Verstärker für zelluläre Signale wirkt und zentrale Prozesse im Herzmuskel – insbesondere den Calciumhaushalt – reguliert. In Mausmodellen entwickelten Tiere mit einem RBM20-Defekt eine ausgeprägte Herzschwäche. Wurde CaMKIIδ ausgeschaltet, blieb die Herzfunktion jedoch weitgehend erhalten. Wurde das Protein wieder aktiviert, kehrte die Erkrankung zurück. Damit ist die Überaktivität von CaMKIIδ der zentrale krankmachende Schritt – das gestörte Splicing setzt den Prozess in Gang, treibt die Krankheit aber nicht allein.
Hemmstoff zeigt Wirkung im Tiermodell
In einem weiteren Experiment behandelte das Team Mäuse mit einer menschlichen RBM20-Mutation mit dem Wirkstoff Hesperadin, der CaMKII hemmt. Die Herzfunktion verbesserte sich deutlich – obwohl der genetische Defekt unverändert blieb. Hesperadin ist kein zugelassenes Medikament, sondern ein Forschungswerkzeug. Die Ergebnisse belegen jedoch, dass das Prinzip funktioniert: Wird die übermäßige Aktivität von CaMKIIδ gebremst, lässt sich die Erkrankung beeinflussen.
Ausblick: Gezielte Therapie für eine genetisch definierte Gruppe
Da selektivere CaMKII-Hemmstoffe bereits für andere Herzerkrankungen in klinischer Entwicklung sind, liefert die Studie eine klare Begründung, diese Ansätze gezielt bei Betroffenen mit RBM20-Mutationen zu prüfen. Die Ergebnisse unterstreichen zudem die Bedeutung genetischer Diagnostik: Nur wenn die zugrunde liegende Mutation bekannt ist, können Patientinnen und Patienten künftig von solchen ursachenorientierten Therapien profitieren. Weitere präklinische Untersuchungen sind zunächst noch erforderlich, bevor klinische Studien folgen können.
Originalpublikation: van den Hoogenhof MMG et al. CAMK2D causes heart failure in mice with RBM20 cardiomyopathy. Nat Cardiovasc Res 2026 May; 5(5): 479–91
Quelle: Deutsches Zentrum für Herz-Kreislauf-Forschung
