Die anti-IgLON5-Erkrankung ist eine seltene neurologische Erkrankung die mit Autoantikörpern gegen das Oberflächenprotein IgLON5 assoziiert ist und durch einen neurodegenerativen Prozess vor allem im Hypothalamus und Hirnstamm gekennzeichnet ist. Obwohl die Erstbeschreibung bereits 12 Jahre zurückliegt, ist eine Diagnosestellung aufgrund der stark variierenden Klinik und des chronischen Verlaufs der Erkrankung herausfordernd. Der folgende Artikel soll Grundlagen der klinischen Präsentation, Epidemiologie, Diagnostik sowie Therapie erläutern und das Bewusstsein unter den Klinikerinnen und Klinikern stärken, die anti-IgLON5-Erkrankung als Differentialdiagnose diverser Erkrankungen zu berücksichtigen.
M. Bauer, V. Quinot, I. Koneczny, R. Reinecke, R. Höftberger, E. Gelpi
Eine Erstbeschreibung aus dem Schlaflabor
Ein pathologisches Schlafmuster und korrelierende Autoantikörper gegen das neuronale Oberflächenantigen IgLON5 im Liquor bei insgesamt acht Patientinnen und Patienten führten 2014 zur initialen Beschreibung der anti-IgLON5-Erkrankung. Mithilfe einer Polysomnografie wurde bei fünf dieser Patienten eine neuartige REM- und Non-REM-Schlafstörung diagnostiziert. Zudem konnten auch bulbäre Symptome im Sinne von Dysarthrie und Dysphagie mit variabler Intensität bei allen Patientinnen und Patienten beobachtet werden. Gangstörungen, Dysautonomie wie Sialorrhö, Hyperhidrose und imperativer Harndrang sowie kognitive Defizite waren ebenso bei einigen Patientinnen und Patienten vorhanden. Zusätzliche Diagnostik wie Elektroenzephalographie (EEG), Elektromyographie (EMG) und Magnetresonanztomographie (MRT) zeigten sich weitgehend unauffällig. Diverse immunsuppressive Kombinationstherapien bei initialem Verdacht auf autoimmunologische Genese blieben größtenteils erfolglos. Im weiteren Verlauf verstarben fünf der acht Patientinnen und Patienten, wobei auch chronische Krankheitsverläufe mit bis zu 12 Jahren beobachtet wurden. In der Obduktion zweier Patientinnen und Patienten konnte überraschenderweise eine Akkumulation von neuronalem hyperphosphoryliertem Tau-Protein und ein neuronaler Verlust, primär im Hirnstamm und Hypothalamus beobachtet werden (▶ Abb. 1) [1]. Derartige Veränderungen werden charakteristischerweise bei primär neurodegenerativen Erkrankungen, wie beispielsweise M. Alzheimer oder atypischen Parkinson-Syndromen wie Progressiver Supranukleärer Blickparese (PSP) oder kortikobasaler Degeneration, aber nicht bei Autoimmunkrankheiten beobachtet. Es fanden sich keine signifikanten entzündlichen Zellinfiltrate, wie es bei Erkrankungen aus dem autoimmunen Spektrum oft der Fall ist. Weiterführende neuropathologische Studien spezifizierten eine neuronal dominierende 3-Repeat und 4-Repeat (R) Tau-Pathologie in den betroffenen Regionen. Die Kombination der neuronalen 3R und 4R Isoformen und deren anatomischer Verteilung konnte keiner bekannten primären oder sekundären Tau-Pathologie zugeordnet werden, sodass die anti-IgLON5-Erkrankung als eigene Entität klassifiziert wurde [2].
Abb. 1: Färbemuster mittels Anti-Tau-Immunhistochemie (Antikörper AT8) in der Medulla oblongata bei einem/einer Patienten/in in Stadium 3 (a,c) und Stadium 1 (b) der Tau-Pathologie der anti-IgLON5 Erkrankung. In (b) weiter ersichtlich die Kerngebiete sowie ihre klinischen Korrelate bei Erkrankung (N.XII entspricht Nucleus Hypoglossus, Tr. Sol. entspricht Tractus Solitarius). Die Markierung in (a) zeigt sich vergrößert in (c). In (d) zu erkennen ein neuronaler neurofibrillärer „Tangle“ in der konventionellen Hämatoxylin-Eosin-Färbung (Pfeil). In (e) zeigt sich ebenso ein Tau positiver „Tangle“ mit reichlich Tau positiven umgebenden Neuriten nach immunhistochemischer Färbung mittels AT8. Quelle: Medizinische Universität Wien, Abteilung für Neuropathologie und Neurochemie, Univ.Klinik für Neurologie
Das nicht ganz so neue Chamäleon der Neurologie?
Die Inzidenz und Prävalenz der anti-IgLON5-Erkrankung ist derzeit noch unbekannt. Erste Ergebnisse deuten jedoch darauf hin, dass es sich nach der anti-NMDAR- und anti-LGI1-Enzephalitis um die dritthäufigste Autoimmunerkrankung mit Oberflächenantikörpern handeln könnte, wobei derzeit noch eine hohe Dunkelziffer vermutet wird [3]. Als häufigste Erstsymptome werden Dysphagie und andere hirnstammassoziierte Beschwerden genannt, gefolgt von Gangstörungen und Bewegungsstörungen wie Chorea oder fazialen Dyskinesien [4, 5], wobei es im Verlauf meist zu einer Kombination mehrerer Symptome kommt [6, 7].
Abhängig von der vorrangigen Klinik der Patientinnen und Patienten wird zwischen fünf Untergruppen unterschieden: bulbärer Dysfunktion, Bewegungsstörung inklusive PSP-ähnlicher Symptomatik, Schlafstörungen, kognitiven Störungen sowie neuromuskulären Symptomen [6, 8].
Obwohl Schlafstörungen ein tragendes Krankheitsmerkmal darstellen [5] und diese auch häufig in frühen Phasen auftreten, sind sie in den meisten Fällen nicht der primäre Grund für eine ärztliche Konsultation. Eine ausführliche Anamnese in Bezug auf Schlafqualität und schlafassoziierte Bewegungsstörungen, auch unter Einbezug von Schlafpartnerinnen und -partnern, ist bei dem Verdacht auf das Bestehen einer anti-IgLON5-Erkrankung daher unumgänglich. Patientinnen und Patienten berichten meist von Insomnie sowie folgender Tagesmüdigkeit, während von Schlafpartnerinnen und -partnern über vermehrte Vokalisation und abnormale Bewegungsabläufe (ähnlich zu simplen Tagesaktivitäten) sowie ausgeprägtes Schnarchen und Atempausen berichtet wird [1, 6]. In Schlaflaboren konnten REM-Schlaf-Verhaltensstörungen, diffuse Schlafeinleitungen mit undifferenzierten NREM-Phasen sowie Apnoe-
episoden und Stridor bei etwa 70 % der Patientinnen und Patienten objektiviert werden [5, 9].
Eine bulbäre Dysfunktion konnte bei bis zu 90 % der Patientinnen und Patienten beobachtet werden, wobei unter anderem Dysphagie am häufigsten dokumentiert wird [4]. Andere assoziierte Symptome inkludieren Dysarthrie, laryngealer Stridor aufgrund von unilateralen oder bilateralen Stimmbandparesen sowie respiratorisches Versagen bei zentraler Hypoventilation [6, 10], welche unter anderem den plötzlichen Tod einiger Patientinnen und Patienten erklären könnte [5]. Der Schweregrad der bulbären Symptomatik kann mithilfe einer fiberoptischen endoskopischen Evaluation des Schluckaktes (FEES) oder Videofluoroskopie evaluiert werden [11–13]. Im fortgeschrittenen Stadium können eine nicht-invasive Beatmung (NIV) bis hin zu einer Tracheostomie notwendig werden [11, 12].
Etwa drei Viertel der Patientinnen und Patienten berichten von Gangstörungen [4], die primär auf beeinträchtigte Haltungsreflexe zurückgeführt werden können [6, 10]. Jedoch können auch eine zerebelläre Dysfunktion [6, 13], Dystonien [14] oder Parkinsonismus hierfür ursächlich sein [15]. Meist treten mehrere Formen der Bewegungsstörungen gleichzeitig auf. So werden am häufigsten eine posturale Instabilität oder Gangataxie mit generalisierter Chorea oder kraniofazialen Dyskinesien beobachtet [16].
Ein geringerer Anteil der Patientinnen und Patienten (etwa 40 %) zeigt kognitive Defizite [6,17] und/oder psychiatrische Symptome wie Halluzinationen, Delir oder Depressionen [8, 10]. Auch neuromuskuläre Symptome im Sinne von Faszikulationen, Muskelschwäche oder -steifigkeit wurden beschrieben [5]. Seltener wurden fokale und generalisierte epileptische Anfälle beschrieben, welche nach Immuntherapie und antikonvulsiver Therapie auch sistieren können [18].
Zusammenfassend kann sich die anti-IgLON5-Erkrankung mit sehr unterschiedlichen Symptomen präsentieren, sodass eine Vielzahl von Differentialdiagnosen in Frage kommen. Letztendlich ist der Nachweis der Autoantikörper im Serum und/oder Liquor entscheidend, um zu einer Diagnose zu kommen.
Wer, wann und wie lang betroffen?
In einer Studie von 53 Patientinnen und Patienten hatte ein Viertel der Patientinnen und Patienten einen subakuten Krankheitsbeginn (unter 4 Wochen). Der Rest zeigte einen progredienten Verlauf (über 4 Wochen), wobei es abschnittsweise auch zu Exazerbationen im Sinne von zusätzlichen Symptomen oder Verschlechterung von präexistenten Defiziten kam [7].
Betroffen sind vorrangig Patientinnen und Patienten im sechsten Lebensjahrzehnt, wobei Frauen und Männer etwa gleich häufig erkranken [19]. Bis dato konnte kein Zusammenhang mit anderen Autoantikörpern festgestellt werden, eine Assoziation mit Tumoren wurde in Einzelfällen beschrieben, ob hier ein kausaler Zusammenhang besteht, ist derzeit jedoch noch unklar [6, 7]. Eine genetische Testung von 75 Patientinnen und Patienten zeigte dagegen eine Assoziation mit HLA-DQB105:01 (74,6 %), HLA-DRB110:01 (44 %) und HLA-DQA101:05 (41,3 %) Haplotypen [20]. Eine HLA-Assoziation wurde zuvor auch in anderen Studien nachgewiesen [1, 21, 22]. Sowohl HLA-DQB105:01 als auch HLA-DRB1*10:01 sind assoziiert mit früherem Erkrankungsbeginn [7] und pathologischen Schlafmustern wie oben beschrieben [23].
Diagnostik
MRT-Untersuchungen zeigten bei 84 von 98 Patientinnen und Patienten keine spezifischen Pathologien [5], wobei gelegentlich eine Atrophie primär in Hirnstamm, Hypothalamus und Basalganglien beschrieben wird. Die Atrophiemuster können mit der vorliegenden Klinik korrelieren [19]. So zeigten sich bei Patientinnen und Patienten mit Bewegungsstörungen Atrophien im Bereich der Basalganglien [19] oder verminderter Traceraufnahme bei DAT-SPECT im Striatum [24]. In einzelnen Fällen wurden leptomeningeale Kontrastmittelanreicherungen, passend zu einem inflammatorischen Prozess beschrieben [25, 26]. In einer Studie mit vier Patientinnen und Patienten konnte eine gesteigerte Traceraufnahme mittels [18F]PI-2620 PET in Pons, Medulla oblongata und Cerebellum nachgewiesen werden, wobei eine gesteigerte Traceraufnahme mit erhöhten Antikörpertitern sowie erhöhten Neurofilament-Leichtketten (NFL)-Werten korrelierte [27]. Bei anamnestisch angegebenen Schlafstörungen ist eine Polysomnografie zur weiteren Diagnostik indiziert [9]. Antikörper, vorwiegend der Subklassen IgG1 und IgG4, können sowohl im Liquor als auch im Serum, detektiert werden [6, 7]. Bei etwa einem Drittel der Patientinnen und Patienten besteht eine geringgradige Liquorpleozytose [7], welche mit einem subakuten Krankheitsverlauf assoziiert ist [28]. In einigen Liquorproben konnten zudem erhöhte Proteinkonzentrationen festgestellt werden, wobei in nur etwa 15 % der Fälle auch oligoklonale Banden nachgewiesen wurden [7]. NFL [29] und saures Gliafaserprotein (glial fibrillary acidic protein, GFAP) können ebenso erhöht sein, wobei ersteres mit einer schwereren neurologischen Beeinträchtigung verbunden ist [7, 30].
Neuropathologisch wird abhängig von der anatomischen Verteilung und Ausprägung des pathologischen Tau-Proteins sowie des neuronalen Verlusts zwischen drei Stadien der Pathologie unterschieden. So zeichnet sich Stadium 1 durch eine allenfalls geringe Tau-Pathologie mit jedoch bereits sichtbaren Zeichen neuronaler Degeneration mit Dominanz im Hirnstamm, Hypothalamus und CA2-Sektor des Hippocampus aus. Demgegenüber wird Stadium 3 durch eine ausgeprägte Tau-Pathologie mit neuronalem Verlust vor allem im Hirnstamm und Hypothalamus sowie zusätzlicher Entwicklung der Pathologie in anderen Bereichen des ZNS, unter anderem der Kleinhirnrinde, dem Rückenmark, Thalamus und Subthalamus definiert [31]. Eine weitere Autopsiestudie konnte vor allem in Fällen mit signifikant kürzerer Krankheitsdauer und fehlender oder milder Tau-Pathologie (Stadien 1 und 2) eine mäßig ausgeprägte Entzündung mit milden CD3+ und CD8+ T-Zell-Infiltraten perivaskulär und parenchymal sowie IgG4-Depositionen entlang neuronaler Membranen finden. Diese Ergebnisse erhärten den Verdacht einer autoimmunologischen Ursache der anti-IgLON5-Erkrankung, welche im weiteren Verlauf wohl sekundär zu einer Tau-Pathologie führt [32].
