Gestörter Schlaf und Demenzrisiko

Demenzen betreffen weltweit mehr als 55 Millionen Menschen [1]. Die häufigste Form ist die Alzheimer-Krankheit, die durch die Akkumulation von neurotoxischen Amyloid-β-Plaques und Tau-Neurofibrillen charakterisiert ist.
Lange Zeit konzentrierte sich die Forschung vor allem auf genetische und molekulare Mechanismen der Neurodegeneration. Neuere Daten aus epidemiologischen Studien [2, 3] und Tierversuchen [4] zeigen, dass gestörter Schlaf ein weiterer Risikofaktor für die Entwicklung einer Demenz sein könnte. Insbesondere Veränderungen des Tiefschlafes treten häufig bereits in präsymptomatischen Stadien der Alzheimer-Krankheit (AK) auf und korrelieren eng mit der späteren kognitiven Verschlechterung [5].

H. Frohnhofen, C. Stenmanns, G. Mayer

Die Akkumulation von Amyloid-β (Aβ) im Gehirn gilt als ein zentraler pathophysiologischer Prozess der AK [6, 7]. Während die Amyloidproduktion durch neuronale Aktivität kontinuierlich erfolgt, hängt die Entstehung pathologischer Ablagerungen wesentlich von der Effizienz der Eliminationsmechanismen ab. In den vergangenen Jahren hat sich gezeigt, dass diese Amyloid-Clearance nicht durch einen einzelnen Mechanismus erfolgt, sondern durch ein komplexes Zusammenspiel aus enzymatischem Abbau, zellulärer Phagozytose, Transport über die Blut-Hirn-Schranke (blood-brain barrier, BBB) , perivaskulären Drainagesystemen sowie dem sog. glymphatischen System [8].

Besondere Aufmerksamkeit erhielt dabei die Erkenntnis, dass Schlaf – insbesondere die Mengen an Tiefschlaf (Slow-Wave-Sleep, SWS, Schlafstadium N3) – eine entscheidende Rolle bei der Entfernung neurotoxischer Metabolite spielt. Gleichzeitig stellt sich die Frage, ob artifiziell induzierter Tiefschlaf dieselben neuroprotektiven Effekte besitzt wie der physiologische Schlaf.
Der quantitativ vermutlich wichtigste Eliminationsweg für lösliches Amyloid-β erfolgt über die BBB. Zentrale Transportproteine sind Low-density lipoprotein receptor-related protein 1 (LRP1), P-Glykoprotein (ABCB1) und die LDL-Rezeptor-Familie. LRP1 vermittelt den Export von Amyloid-β aus dem Interstitium in die Blutbahn. Tierexperimentelle Untersuchungen legen nahe, dass etwa 60–85 % des löslichen Amyloid-β über diesen Weg eliminiert werden [9]. Mit zunehmendem Alter nimmt die Expression von LRP1 ab. Gleichzeitig steigt die Aktivität des Rezeptors „Receptor for Advanced Glycation Endproducts“ (RAGE), der Amyloid aus dem Blut zurück ins Gehirn transportieren kann. Dadurch verschiebt sich das Gleichgewicht zugunsten einer zerebralen Amyloidakkumulation [10]. Der BBB-Transport gilt heute als der mengenmäßig bedeutendste Einzelmechanismus der Amyloid-Elimination [9].

Die bahnbrechenden Arbeiten von Xie et al. [11] zeigten erstmals, dass während des Schlafes der Austausch zwischen Liquor und Interstitialflüssigkeit erheblich zunimmt. Dieser Mechanismus wurde als glymphatisches System bezeichnet. Das glymphatische System stellt ein perivaskuläres Austauschsystem zwischen Liquor (CSF) und interstitieller Flüssigkeit dar [12]. Die wesentlichen Komponenten sind die periarteriellen Liquoreinstrombahnen, die Aquaporin-4-Kanäle der Astrozytenendfüße, der Austausch zwischen CSF und interstitieller Flüssigkeit und die perivenöse Drainage. Über dieses System werden Amyloid-β, Tau-Proteine, Lactat und weitere Stoffwechselprodukte aus dem Gehirn entfernt [12].

Tierexperimentelle Studien zeigen, dass etwa 10–25 % der gesamten Amyloid-Clearance direkt auf glymphatische Mechanismen zurückzuführen sein könnten. Allerdings besteht zwischen den Studien eine erhebliche Variabilität. Neuere Humanstudien deuten darauf hin, dass der tatsächliche Beitrag möglicherweise größer ist als bislang angenommen. Besonders während des Tiefschlafs steigt die glymphatische Aktivität deutlich an [13].

Neben dem glymphatischen System existiert die sogenannte „Intramural Periarterial Drainage“ (IPAD) [14]. Hier erfolgt der Abtransport von Amyloiden entlang der Basalmembranen zerebraler Arterien. Dieser Mechanismus transportiert lösliches Amyloid aus dem Hirngewebe, funktioniert weitgehend unabhängig vom glymphatischen System und wird durch Gefäßpulsationen angetrieben. Mit zunehmendem Alter und bei Arteriosklerose nimmt die Effizienz der IPAD deutlich ab. Dies wird als wesentliche Ursache der zerebralen Amyloidangiopathie angesehen. Der relative Anteil an der Gesamtclearance wird meist auf etwa 10–20 % geschätzt.

Ein weiterer Mechanismus der zerebralen Amyloidclearence ist die mikrogliale Phagozytose. Mikrogliazellen stellen die Immunzellen des Gehirns dar. Ihre Funktionen umfassen die Aufnahme löslicher Amyloidaggregate, die Phagozytose von Plaques und die Freisetzung proteolytischer Enzyme [15]. Im Frühstadium der Erkrankung besitzt die Mikroglia eine protektive Funktion. Im Verlauf kommt es jedoch zu chronischer Aktivierung, inflammatorischen Veränderungen und einer reduzierten Phagozytosekapazität. Der direkte Beitrag zur Amyloid-Elimination wird auf etwa 5–15 % geschätzt.

Mehrere Enzyme können Amyloid-β direkt abbauen. Hierzu gehören Neprilysin, Insulin-degrading Enzyme (IDE), Endothelin-converting Enzyme sowie Matrix-Metalloproteinasen. Neprilysin gilt als das wichtigste Amyloid-abbauende Enzym [16]. Schätzungen reichen von 20–50 % der gesamten Aβ-Umsatzrate.

Erst in den letzten Jahren wurde die Bedeutung meningealer Lymphgefäße erkannt. Diese verlaufen entlang der Dura mater und drainieren Liquorbestandteile, Immunzellen, Amyloid-β und Tau-Proteine. Experimentelle Arbeiten zeigen, dass Störungen des meningealen Lymphsystems die Amyloidakkumulation deutlich fördern können [17].

Auch der Schlaf hat eine Bedeutung für die zerebrale Amyloid-Clearance. Den stärksten Einfluss hat dabei der SWS, der durch eine EEG-Frequenz im Schlaf-EEG von 0,5–3 Hertz charakterisiert ist.

Während des Tiefschlafs treten mehrere Prozesse gleichzeitig auf. Dazu gehört u. a. die Vergrößerung des interstitiellen Raumes durch das Schrumpfen der Astrozyten. Das interstitielle Volumen nimmt dabei um bis zu 60 % zu. Die Folge davon ist ein verstärkter Liquorfluss und damit eine effizientere Elimination von Amyloid. Neuere Arbeiten zeigen, dass insbesondere die Kopplung zwischen Tiefschlaf, Vasomotion und Liquorbewegungen die glymphatische Clearance antreibt [18].
In epidemiologische Studien findet sich eine Assoziation zwischen chronischem Schlafmangel und einem erhöhten Risiko für das Auftreten einer Demenz. Insbesondere eine Reduktion der Menge an Tiefschlaf scheint mit einer beschleunigten Amyloidakkumulation verbunden zu sein [19].

In den vergangenen 15 Jahren hat sich die gezielte Modulation des Schlafs durch externe sensorische Reize von einer experimentellen Idee zu einem aktiven Forschungsfeld entwickelt. Im Mittelpunkt steht dabei die Frage, ob durch akustische oder physikalisch-taktile Stimulation insbesondere der SWS verstärkt werden kann und ob daraus klinisch relevante Effekte auf Gedächtnis, Erholung, Delirprävention oder neurodegenerative Prozesse resultieren.
Besonderes Interesse gilt dabei der Verstärkung langsamer kortikaler Oszillationen (Slow Oscillations, SO) im Frequenzbereich um 0,5–1 Hz. Diese Oszillationen gelten als zentraler Mechanismus für Gedächtniskonsolidierung, synaptische Homöostase und möglicherweise auch für die glymphatische Amyloid-Clearance.

Aus diesen Überlegungen lassen sich präventive und therapeutische Ansätze ableiten. Als präventive Maßnahme sollte alles unterbleiben, was langfristig den Tiefschlaf reduziert. Eine Reduktion des Tiefschlafes findet sich unter anderem mit zunehmendem Lebensalter, bei schlechter Schlafhygiene, Schlafstörungen wie einer chronischen Insomnie, einer obstruktiven Schlafapnoe oder einem Restless-Legs-Syndrom, bei physischen und psychischen Erkrankungen sowie als Folge einer Pharmakotherapie. Viele dieser Einflussfaktoren sind modifizierbar und sollten im Rahmen einer präventiven Medizin beachtet werden. Dies stellt die Basis einer Therapie dar.

Akustische Stimulation während des Schlafs wird eingesetzt, um langsame Oszillationen und damit Prozesse des Tiefschlafs (N3-Schlaf) zu verstärken. Dabei ist zwischen offenen, nicht EEG-getriggerten Verfahren und EEG-basierten Closed-Loop-Verfahren zu unterscheiden. Nicht EEG-getriggerte Stimulationen präsentieren akustische Reize in festen oder vorgegebenen zeitlichen Abständen, unabhängig vom aktuellen Gehirnzustand. Obwohl solche Verfahren die Aktivität langsamer Oszillationen teilweise erhöhen können, sind ihre Effekte auf die tatsächliche Menge des Tiefschlafs uneinheitlich. Eine Metaanalyse [20] zeigt, dass die akustische Stimulation im Schlaf vor allem die Amplitude langsamer Oszillationen und schlafbezogene Gedächtnisprozesse beeinflusst, während konsistente Zunahmen der Tiefschlafdauer nicht in allen Studien nachweisbar waren.
Im Gegensatz dazu zielen Closed-Loop-Verfahren darauf ab, den akustischen Reiz präzise an eine bestimmte Phase der endogenen langsamen Oszillation zu koppeln. Hierfür wird das EEG in Echtzeit analysiert, sodass die Stimulation bevorzugt während der Aufwärtsphase der langsamen Welle erfolgt. Ein Übersichtsartikel beschreibt, dass diese phasenspezifische Closed-Loop Auditory Stimulation (CLAS) die Synchronisation kortikaler Netzwerke verstärken und die Amplitude sowie Dichte langsamer Wellen zuverlässiger erhöhen kann als nicht EEG-getriggerte Verfahren [21]. Allerdings führt auch CLAS nicht zwangsläufig zu einer deutlichen Zunahme an Tiefschlaf. Vielmehr scheint die Methode vor allem die Qualität und Intensität der langsamen Oszillationen innerhalb bestehender Tiefschlafepisoden zu verbessern. Die aktuelle Evidenz deutet darauf hin, dass eine Closed-Loop-Stimulation gegenüber nicht EEG-getriggerten Ansätzen die wirksamere Methode zur Modulation schlafphysiologischer Tiefschlafprozesse darstellt, während der Einfluss auf die reine Dauer des Tiefschlafs vergleichsweise moderat bleibt [21].

Zusammenfassend legen die bisherigen Forschungsergebnisse nahe, dass die Modulation der Hirnaktivität durch nicht-invasive Gehirnstimulation grundsätzlich geeignet sein könnte, Schlafprozesse zu beeinflussen und insbesondere den Tiefschlaf zu fördern. Für eine klinische Anwendung sind jedoch weitere hochwertige Studien erforderlich, um optimale Stimulationsparameter zu identifizieren und die Wirksamkeit gegenüber zuverlässigen Kontrollbedingungen eindeutig zu belegen.

Interessenskonflikte:
Die Autoren erklären, dass bei der Erstellung des Beitrages keine Interessenkonflikte im Sinne der Empfehlungen des Internationalen Committee of Medical Journals Editors bestanden.

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Korrespondenzadresse:
Prof. Dr. med. Helmut Frohnhofen
Leitender Arzt Altersmedizin
Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf
Moorenstr. 5
40225 Düsseldorf
h.frohnhofen@med.uni-duesseldorf.de

Universität Witten-Herdecke
Alfred-Herrhausen-Str. 50
58455 Witten

Dr. med Carla Stenmanns
Stellv. Leitende Ärztin Altersmedizin
Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf, Moorenstr. 5
40225 Düsseldorf
carla.stenmanns@med.uni-duesseldorf.de

Prof. Dr. Geert Mayer
Universität Witten-Herdecke
Alfred-Herrhausen-Str. 50
58455 Witten
Geert.Mayer@uni-wh.de

Literatur:

1. Cao Q et al. The Prevalence of Dementia: A Systematic Review and Meta-Analysis. In: Journal of Alzheimer‘s disease JAD 2020; 73 (3): 1157–66
2. Jones A et al. Potentially Modifiable Risk Factors for Dementia and Mild Cognitive Impairment: An Umbrella Review and Meta-Analysis. In: Dementia and geriatric cognitive disorders 2024; 53(2): 91–106
3. Meng M et al. Insomnia and risk of all-cause dementia: A systematic review and meta-analysis. In: PloS one 2025; 20(4): e0318814
4. Owen JE & Veasey SC. Impact of sleep disturbances on neurodegeneration: Insight from studies in animal models. In: Neurobiology of disease 2020; 139: 104820
5. Zhang M et al. Incidence, predictors and health outcomes of delirium in very old hospitalized patients: a prospective cohort study. In: BMC geriatrics 2022; 22(1): 262
6. Chin KS. Pathophysiology of dementia. In: Australian journal of general practice 2023; 52 (8): 516–21
7. Nedergaard M & Goldman SA. Glymphatic failure as a final common pathway to dementia. In: Science (New York, N.Y.) 2020; 370 (6512): 50–6
8. Ullah R & Lee E. Advances in Amyloid-β Clearance in the Brain and Periphery: Implications for Neurodegenerative Diseases. In: Experimental neurobiology 2023; 32 (4): 216–46
9. Deng Y et al. LRP1 at the crossroads of Aβ clearance and therapeutic targeting in Alzheimer‘s disease. In: Frontiers in aging neuroscience 2025; 17: 1669405
10. Guvatova ZG et al. A receptor for glycation end products (RAGE) is a key transmitter between garb-aging and inflammaging. In: Ageing research reviews 2026; 113: 102919
11. Xie L et al. Sleep drives metabolite clearance from the adult brain. In: Science (New York, N.Y.) 2013; 342 (6156): 373–7
12. Jessen N et al. The Glymphatic System: A Beginner‘s Guide. In: Neurochemical research 2015; 40 (12): 2583–99
13. Dagum P et al. The glymphatic system clears amyloid beta and tau from brain to plasma in humans. In: Nature communications 2026; 17 (1): 715
14. Carare RO. Intramural Peri Arterial Drainage (IPAD) of peptides from the brain parenchyma and retina. In: Alzheimer‘s & Dementia 2025; 21 (S1): e100903
15. Lee CY et al. The role of microglia in amyloid clearance from the AD brain. In: Journal of neural transmission (Vienna, Austria : 1996) 2010; 117 (8): 949–60
16. Vahid Z et al. Recent advances in potential enzymes and their therapeutic inhibitors for the treatment of Alzheimer‘s disease. In: Heliyon 2024; 10 (23), e40756
17. Zhang Q et al. Meningeal lymphatic drainage: novel insights into central nervous system disease. In: Signal transduction and targeted therapy 2025; 10 (1): 142
18. Harenbrock J et al. A meta-analysis of the relationship between sleep and β-Amyloid biomarkers in Alzheimer’s disease. In: Biomarkers in Neuropsychiatry 2023; 9: 100068
19. Zhang J et al. Sleep disorders and the risk of cognitive decline or dementia: an updated systematic review and meta-analysis of longitudinal studies. In: Journal of neurology 2025; 272 (10): 689
20. Wunderlin M et al. Modulating overnight memory consolidation by acoustic stimulation during slow-wave sleep: a systematic review and meta-analysis. In: Sleep 2021; 44 (7)
21. Esfahani MJ et al. Closed-loop auditory stimulation of sleep slow oscillations: Basic principles and best practices. In: Neuroscience and biobehavioral reviews 2023; 153 (1): 105379
    Interessenskonflikte:
    Die Autoren erklären, dass bei der Erstellung des Beitrages keine Interessenkonflikte im Sinne der Empfehlungen des Internationalen Committee of Medical Journals Editors bestanden.