Die Behandlung des nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms (NSCLC) ist komplex und mit vielen zielgerichteten Therapien individualisiert. Weitere Substanzen aus der Entwicklung optimieren diese Therapiestrategie. Fortschritte werden auch mit den etablierten Therapien, beispielsweise im Bereich der Immuntherapie, mit neuen Kombinationen gemacht. Für die Therapie von Patient*innen mit kleinzelligem Lungenkarzinom (SCLC) wurden ebenfalls neue Behandlungsstrategien geprüft. Lesen Sie, welche Studienergebnisse beim Jahreskongress der amerikanischen Krebsgesellschaft (ASCO) vorgestellt wurden.
Neoadjuvante Therapie mit Nivolumab und Chemotherapie
Die Phase-III-Studie CheckMate 816 erreichte ihren primären Endpunkt: Das ereignisfreie Überleben (EFS) wurde mit der neoadjuvanten Gabe von Nivolumab plus Chemotherapie gegenüber der alleinigen Chemotherapie bei Patienten mit resektablem nichtkleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) signifikant verlän gert (HR 0,72; 95%-KI: 0,523–0,998; p = 0,0479). Beim ASCO wurde nun die geplante finale Analyse zum Gesamtüberleben (OS) mit einer minimalen Nachbeobachtungszeit von 5 Jahren präsentiert [1]. 358 neu diagnostizierte Betroffene im Stadium IB (≥ 4 cm) bis IIIA erhielten 3 Zyklen der neoadjuvanten Studienmedikation gefolgt von der Resektion und einer optionalen adjuvanten Chemotherapie mit oder ohne Bestrahlung.
Die finale OS-Analyse zeigte einen signifikanten Vorteil der zusätzlichen Nivolumab-Gabe zur neoadjuvanten Chemotherapie. Das mediane OS war mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 68,4 Monaten im Nivolumab-Arm noch nicht erreicht und betrug 73,7 Monate im Chemotherapie-Arm. Das Risiko zu versterben, wurde um 28 % reduziert (HR 0,72; 95%-KI: 0,523–0,998; p = 0,0479). Nach 60 Monate lebten 65 % versus 55 % der Patienten beider Studienarme. Dieses Ergebnis wurde erreicht, obwohl 78 % der Patienten mit Krankheitsprogress oder Rezidiv im Kontrollarm eine nachfolgende systemische Therapie erhielten (davon 51 % eine Immuntherapie), gegenüber 58 % der Patienten mit Progress im Nivolumab-Arm. Eine Subgruppenanalyse bestätigte den OS-Vorteil durch die neoadjuvante Nivolumab-Gabe unabhängig vom Tumorstadium und der Histologie. Bei einer PD-L1-Expression < 1 % wurde kein statistisch signifikanter Nutzen der Nivolumab-Therapie beobachtet (HR 0,89; 95%-KI: 0,57–1,41). Patient*innen mit PD-L1-positiven Tumoren (≥ 1 %) profitierten hingegen mit einer 49%igen Reduktion des Sterberisikos von Nivolumab (HR 0,51; 95%-KI 0,31–0,84).
Untersucht wurde auch das Lungenkarzinom- spezifische Überleben (LCSS). Nach 5 Jahren waren 25 % versus 35 % der Betroffenen an ihrer Tumorerkrankung verstorben. Das Risiko am Lungenkarzinom zu versterben, wurde mit Nivolumab um 35 % reduziert (HR 0,65; 95%-KI: 0,44–0,96). Die 5-Jahres- Analyse zum primären Endpunkt bestätigte den signifikanten Vorteil mit 32%iger Risikoreduktion für ein Ereignis (HR 0,68; 95%-KI 0,51–0,91). Im Median betrug das EFS 59,2 versus 21,1 Monate und die 5-Jahres-EFS-Rate lag bei 49 % versus 34 %.
Kombinationstherapie mit Adagrasib zeigt vielversprechende Ergebnisse
Adagrasib, ein KRASG12C-Inhibitor, zeigte im Phase-II-Teil der KRYSTAL-7-Studie in Kombination mit Pembrolizumab vielversprechende Ergebnisse bei bis dato Unbehandelten mit fortgeschrittenem KRASG12C-mutierten NSCLC und einem PD-L1 TPS ≥ 50 %. Beim ASCO wurden Wirksamkeits- und Sicherheitsdaten für alle PD-L1- Tumorexpressionsgruppen präsentiert [2].
149 Patient*innen in einem medianen Alter von 67 Jahren erhielten Adagrasib plus Pembrolizumab. Nahezu alle Betroffenen waren (Ex)Raucher*innen. Bei 26 % der eingeschlossenen Patient*innen konnte eine PD-L1-Tumorexpression < 1 %, bei 18 % zwischen 1–49 % und bei 26 % ≥ 50 % nachgewiesen und zentral bestätigt werden. Ein Ansprechen (primärer Endpunkt) zeigten 44 % der Erkrankten, eine Krankheitskontrolle 81 %. In den PD-L1- Subgruppen lag die Ansprechrate bei 36 % (TPS < 1 %), 41 % (TPS 1–49 %) sowie bei 61 % (TPS ≥ 50 %). Die Dauer der Remissionen (DOR) betrug für alle ansprechenden Teilnehmenden median 26,3 Monate. Nach 12 Monaten waren 73 % der ansprechenden Patient*innen in anhaltender Remission.
Für das PFS wurde ein Median von 11,0 Monaten und für das OS von 18,2 Monaten berichtet. Nach 12 und 18 Monaten lagen die PFS-Raten bei 48 % bzw. 38 % und die OS-Raten bei 62 % bzw. 52 %. Etwa ein Drittel der Teilnehmenden erhielt eine nachfolgende Therapie, meistens eine Chemotherapie oder eine Chemotherapie mit Checkpoint-Inhibitor. Das PFS war mit dem PD-L1-Status korreliert, mit einem Median von 8,2 (TPS < 1 %), 13,5 (TPS 1–49 %) und 27,7 Monaten (TPS ≥ 50 %). Bezüglich des OS verliefen die Kaplan- Meier-Kurven bei einem TPS < 1 % und 1–49 % ähnlich (Median 15,5 bzw. 14,3 Monate), aber deutlich separiert bei einem TPS ≥ 50 %. Der Median war für diese Gruppe mit median 22,8 Monaten Nachbeobachtungszeit noch nicht erreicht. Therapieassoziierte Nebenwirkungen Grad ≥ 3 traten bei 71 % der Patient*innen auf. Es brachen 7 % der Teilnehmenden Adagrasib und 17 % Pembrolizumab aufgrund von therapieassoziierten Nebenwirkungen ab. Im Phase-III-Teil der KRYSTAL-7-Studie wird die Kombination von Adagrasib plus Pembrolizumab nun mit der Pembrolizumab-Monotherapie bei Erkrankten mit KRASG12C-mutiertem NSCLC und hoher PD-L1-Expression (TPS ≥ 50 %) verglichen. Die KRYSTAL-4-Studie untersucht Adagrasib plus Pembrolizumab plus Chemotherapie zudem bei KRASG12C-mutiertem nicht squamösen NSCLC unabhängig von der PD-L1-Expression.
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