Forschende untersuchten in einer Studie systematisch die funktionellen Rollen und onkogenen Mechanismen von PAX5-Paired-Domain-Mutationen. Die Ergebnisse wurden auf dem ASH-Kongress im Rahmen einer Oral Abstract Session vorgestellt.
PAX5 ist in über 30 % der Fälle von B-Zell-akuter lymphoblastischer Leukämie (B-ALL) genetisch verändert. Punktmutationen in der DNA-Bindungsdomäne („paired domain“) sind dabei besonders häufig und gelten als Gründerereignisse bei bestimmten Subtypen (PAX5 P80R und PAX5alt), die zusammen über 12 % der B-ALL ausmachen. Die molekularen Mechanismen dieser Mutationen waren bisher weitgehend unklar, was die Entwicklung gezielter Therapien erschwert und insbesondere bei Erwachsenen zu schlechten Behandlungsergebnissen führt.
Pathogenese
Durch Systematische Analysen fanden die Forschenden heraus, dass Mutationen in der Paired Domain die PAX5-Funktion und damit die B-Zell-Differenzierung stark beeinträchtigen. Integriertes CRISPR-Screening und genomisches Profiling zeigten, dass die Paired Domain für die PAX5-Funktion entscheidend ist. Störungen in diesem Bereich reduzierten die Lebensfähigkeit der Zellen in B-ALL-Zelllinien erheblich, und die Analyse von 2.955 B-ALL-Proben zeigte, dass wiederkehrende PAX5-Missense-Mutationen in diesem Bereich stark angereichert sind, was seine funktionelle Bedeutung weiter unterstreiche.
Die Funktionsanalyse von Knock-in-Mäusen mit PAX5-Mutationen ergab, dass R38H und R140L die DNA-Bindung stark beeinträchtigen und die B-Zell-Differenzierung blockieren, während P34L und P80R die Bindungsfähigkeit beibehalten, jedoch die Bindungsspezifität und Genregulation verändern. Sowohl homozygote als auch heterozygote Mutationen führen innerhalb eines Jahres zu spontaner B-ALL. Kombinierte Mutationen (z.B. R38H/P34L) verstärken die Leukämieentstehung.
Leukämogenese
In einem Mausmodell mit PAX5 P80R/+ wurden durch wiederholte Knochenmarkpunktionen die einzelnen Schritte der Leukämieentwicklung nachvollzogen: Zunächst entstehen präleukämische Klone mit PAX5-WT-Deletionen, gefolgt von Klonen mit zusätzlichen Jak1/3-Mutationen. Die Deletionen heben metabolische Einschränkungen auf, fördern die Expansion von präleukämischen Zellen und begünstigen genetische Instabilität.
Therapeutische Implikationen
Die Forschenden beobachteten, dass PAX5 P80R-getriebene Leukämiezellen empfindlicher gegenüber Dexamethason als andere PAX5alt-Mutationen sind, vermutlich wegen ihrer erhöhten Abhängigkeit von Glukoseaufnahme und Glykolyse. Ein neu identifizierter Mechanismus ist die Aktivierung einer MEGF10-Isoform (aMEGF10), die über SYK-Signalwege die Proliferation fördert. Dieser Signalweg ist ein potenzielles neues therapeutisches Ziel, da die Leukämiezellen von intakten ITAM-Motiven und SYK abhängig sind.
Fazit
PAX5-Mutationen im DNA-Bindungsbereich fördern die Leukämieentstehung durch stufenweisen Verlust des Wildtyp-Allels, zusätzliche Signalweg-Mutationen, gestörte Differenzierung und metabolische Deregulierung. Die Entdeckung des aMEGF10–SYK-Signalwegs eröffnet neue therapeutische Möglichkeiten für PAX5-mutierte B-ALL.
Quelle: Jia Z et al. Stepwise leukemogenesis and therapeutic targets revealed in B-cell acute lymphoblastic leukemia driven by PAX5 mutations. ASH Annual Meeting 2025; Presentation ID 139
