Die positiven Ergebnisse der VIALE-A-Studie hatten nach langer Durststrecke eine gewisse Euphorie bei der AML-Therapie verbreitet. Die Ernüchterung ließ nach dem Scheitern der beiden vielversprechenden Substanzen Magrolimab und Sabatolimab in den entscheidenden Phase-III-Studien nicht lange auf sich warten. Nun haben die Menin-Inhibitoren ein neues Stimmungshoch ausgelöst. Zudem gewinnt die molekulare Charakterisierung der AML und die darauf abgestimmte Therapie immer mehr an Stellenwert. Die neuen Entwicklungen werden in nachfolgendem Artikel adressiert.
Status quo
Die Kombination aus den hypomethylierenden Substanzen (HMA) Azacitidin (AZA) bzw. Decitabin (DEC) und dem BCL2-Inhibitor Venetoclax (VEN) gilt mittlerweile als Goldstandard der Erstlinientherapie der akuten myeloischen Leukämie (AML) – mit Ausnahme der akuten Promyelozytenleukämie (APL) – bei Patienten, die für eine intensive Chemotherapie (CTx) nicht geeignet sind. Grundlage dafür sind die Daten der Phase-III-Studie VIALE-A, die eine composite komplette Remission (CRc) von 66,4 % vs. 28,3 % unter AZA-VEN vs. AZA sowie ein medianes Gesamtüberleben (mOS) von 14,7 Monaten vs. 9,6 Monaten zeigte [1]. Diese positiven Ergebnisse wurden in einem kürzlich publizierten Langzeit-Follow-up bestätigt [2]. Zudem wurden angesichts der zunehmenden Lebenserwartung in einer Post-hoc-Analyse die Effektivität und Sicherheit von AZA-VEN bei Patienten ≥ 75 Jahre untersucht [3]. Insgesamt 303 Patienten aus zwei Studien (M14-358, VIALE-A) wurden in die Analyse eingeschlossen. Im Vergleich zur Gesamtkohorte von VIALE-A zeigten sich bei Patienten ≥ 75 Jahre (stratifiziert nach Alter 75 –7 9 Jahre, 80 – 84 Jahre, ≥ 85 Jahre) keine Unterschiede im Ansprechen und in der Sicherheit.
Für CTx-ungeeignete Patienten, die eine AML mit Mutation im IDH1-Gen aufweisen, ist die Kombination aus AZA und dem IDH1-Inhibitor Ivosidenib (IVO) als Erstlinientherapie zugelassen. In der Phase-III-Studie AGILE hatten nach 24 Wochen Therapie 38 % der Patienten unter AZA-IVO eine CR erreicht vs. 11 % unter AZA; das mOS lag bei 24 Monaten unter der Kombinationstherapie vs. 7,9 Monaten unter der Monotherapie [4].
Die CTx-freien Regime AZA-VEN und AZA-IVO zeichnen sich durch hohe Effektivität bei gleichzeitig guter Verträglichkeit aus. Die Zulassung ist derzeit begrenzt auf Patienten, die für eine intensive CTx (basierend auf Cytarabin und einem Antrazyklin) nicht geeignet sind, d. h. vornehmlich ältere und multimorbide Patienten.
Bei jüngeren Patienten mit refraktärer / rezidivierter (r/r) AML hat sich AZA-VEN (außerhalb der Zulassung) schon seit Längerem als gute Therapieoption etabliert, oft sogar kurativ intendiert als überbrückende Therapie bis zur allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplanta – tion (HSZT). Mittlerweile gibt es zum Stellenwert von HMA-VEN in der Therapie der r/r AML eine robuste Datenlage. Beispielhaft aufgeführt werden dazu eine der ersten großen Auswertungen (n = 33) von Aldoss I et al. (2018), die eine Gesamtansprechrate (ORR) von 64 % (30 % CR) ergab, sowie eine neuere „Real-World“-Analyse (n = 57) von Angotzi F et al. (2024) mit einer ORR von 40,4 % (24,6 % CR) [5, 6]. Eine allogene HSZT wurde bei 14 % bzw. 23,9 % der Patienten durchgeführt.
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