Die Wirksamkeit der Strahlentherapie (RT) bei hormonsensitivem Prostatakrebs (PC) mit Oligometastasen ist durch Level-1-Evidenz belegt. Der Stellenwert der radikalen Prostatektomie (RP) als alternative lokale Behandlungsoption in diesem Setting ist jedoch noch nicht eindeutig definiert. Die einzige randomisierte kontrollierte Studie, die eine beste systemische Therapie (BST) mit oder ohne lokale Behandlung, einschließlich RP, evaluierte, zeigte einen Überlebensvorteil für Patienten, die eine lokale Behandlung erhielten.
Diese Ergebnisse werden durch die ähnliche onkologische Wirksamkeit von RP und RT, retrospektive Analysen, die sich mit RP bei oligometastatischem Prostatakrebs (omPC) befassen, und grundlegende wissenschaftliche Überlegungen zur Unterbrechung der kontinuierlichen Aussaat aus dem Primärtumor unterstützt. Potenzielle Vorteile der RP in dieser Situation können zudem die gleichzeitige Behandlung von unteren Harnwegsbeschwerden, die Reduzierung von lokoregionalen Komplikationen, die Entnahme von Gewebeproben für molekulare Tests und die Möglichkeit einer zusätzlichen Strahlentherapie nach RP sein.
Auf Grundlage dieser Überlegung haben viele Zentren bei ausgewählten Patienten mit oligometastasiertem Prostatakarzinom eine radikale Prostatektomie durchgeführt, trotz des Fehlens von Evidenz auf höchstem Niveau (Level 1). Wir haben die Hypothese aufgestellt, dass die Hinzufügung von RP zu BST die 5-Jahres-Krebs-spezifische Mortalitätsrate (CSM) senken würde.
Patientenkollektiv
Wir führten eine randomisierte, kontrollierte, vom Prüfarzt initiierte Studie an 39 Standorten in Deutschland, Schweden, Dänemark, Österreich, Finnland und Spanien durch. Die teilnehmenden Patienten mussten neu diagnostiziert worden sein (innerhalb von sechs Monaten vor der Randomisierung), histologisch bestätigten Prostatakrebs haben, einen initialen PSA-Spiegel von < 200 ng/ml aufweisen und nachweislich eine bis fünf (ursprünglich 1–3; Protokolländerung vom 4. Juli 2016) ossäre Metastasen aufweisen, die mittels Bildgebung (Knochenszintigraphie, Computertomographie, Magnetresonanztomographie und/oder Positronen-Emissions-Tomographie [PET]) diagnostiziert wurden. Alle Arten der Prostataspezifischen Membranantigen-PET-Bildgebung waren zulässig. Der verwendete Tracer wurde nicht erfasst.
Alle Patienten mussten an asymptomatischem PC mit D’Amico-Risikogradierung „intermediate risk” (PSA 10–20 ng/ml, cT2b–c, Gleason-Score 7) oder „high risk” (PSA > 20 ng/ml, > cT2c, Gleason-Score 8–10) leiden. Alle Patienten mussten in der Lage sein, sowohl eine Operation (resektable Erkrankung, geeignet für die Narkose) als auch eine langfristige Androgenentzugstherapie (ADT) zu erhalten. Patienten mit viszeralen oder Hirnmetastasen, neuroendokriner oder kleinzelliger Differenzierung bei der Biopsie, einem ECOG Performance Status von > 1, einem Charlson Comorbidity Index von > 2 oder schweren Komorbiditäten wurden ausgeschlossen. Die Studie wurde durch die Ethikkommission genehmigt (Referenz PV4679).
Behandlung
Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert, um entweder eine RP mit BST (experimentelle Gruppe) oder BST allein (Standardbehandlung) zu erhalten. Die BST umfasste eine lebenslange Androgendeprivationstherapie mit oder ohne weitere Therapieintensivierung nach Ermessen des behandelnden Arztes und entsprechend den Leitlinienempfehlungen.
ADT konnte einen GnRH-Agonisten (z. B. Goserelin, Leuprorelin) in Kombination mit einem nichtsteroidalen Androgenrezeptor-Antagonisten (z. B. Flutamid, Bicalutamid), einem neuen Androgenrezeptor-Pathway-Inhibitor (ARPI) oder Chemotherapie umfassen. Die Teilnehmer, die dem Interventionsarm zugeteilt wurden, unterzogen sich einer RP (offen, laparoskopisch oder roboter-assistiert) mit erweiterter Lymphadenektomie.
Endpunkte
Der primäre Endpunkt war die tumorspezifische Mortalität (CSM), definiert als die Zeit von der Randomisierung bis zum Tod durch Prostatakarzinom. Im Falle eines Todes aus anderen Ursachen wurde die Zeit bis zum Tod als konkurrierendes Ereignis gewertet. Für Patienten, die am Ende der Nachbeobachtungszeit noch lebten, wurde die Zeit von der Randomisierung bis zum letzten Kontakt als zensierte Beobachtung erfasst.
Sekundäre Endpunkte umfassten die klinische Progression und das Gesamtüberleben (OS). Die klinische Progression wurde definiert als der Nachweis neuer Knochen- oder Weichteilmetastasen in der Bildgebung oder der tumorspezifische Tod, je nachdem, was zuerst eintrat. Eine zentrale Befundung erfolgte nicht. Die Indikation zur Bildgebung ergab sich aus dem PSA-Verlauf oder dem klinischen Progress. Operationsspezifische Komplikationen wurden gemäß der Clavien-Dindo-Klassifikation in folgende vordefinierte Kategorien eingeteilt: Blutung, Anastomoseninsuffizienz, thromboembolische oder kardiale Ereignisse, Lymphozele sowie gestörte Wundheilung.
Statistische Analyse
Die Studie wurde so konzipiert, dass sie mit einer Teststärke von 80 % einen Unterschied von 14 % in der 5-Jahres-tumorspezifischen Mortalität zwischen den Behandlungsgruppen nachweisen kann (HR von 20 % für BST und 12 % für BST + RP), bei einer erwarteten Ausfallrate von 10 %. Unter diesen Annahmen war geplant, innerhalb von fünf Jahren insgesamt 500 Patienten (jeweils 250 pro Gruppe) einzuschließen, um innerhalb von fünf Jahren Nachbeobachtung 106 Ereignisse des primären Endpunkts zu erfassen.
Kumulative Inzidenzkurven wurden für Ereignisse mit konkurrierenden Risiken (CSM und klinische Progression) berechnet. Eine Regressionsanalyse für konkurrierende Risiken wurde eingesetzt, um den Effekt der zusätzlichen RP auf die CSM zu untersuchen. Kaplan-Meier-Kurven wurden zur Schätzung des Gesamtüberlebens verwendet, und Unterschiede im Gesamtüberleben wurden mit dem Log-Rank-Test bewertet. Alle Patienten wurden entsprechend der zugewiesenen Behandlung analysiert, und die primären Wirksamkeitsanalysen erfolgten in der Intention-to-treat-Population. Alle Tests wurden zweiseitig durchgeführt, mit einem Signifikanzniveau von p < 0,05.
Im Dezember 2018 veröffentlichten Parker et al. Phase-III-Daten, die zeigten, dass eine Strahlentherapie in STAMPEDE-Arm H zu einem Überlebensvorteil (OS) bei Patienten mit oligometastasiertem Prostatakarzinom führte. Als Reaktion darauf und aufgrund einer niedrigen Rekrutierungsrate entschied das Steuerungskomitee, die Rekrutierung vorzeitig zu beenden, da es als unethisch angesehen wurde, geeigneten Patienten eine lokale Therapie vorzuenthalten. Aufgrund der dadurch kleineren Patientenkohorte wurde beschlossen, die verfügbaren Ressourcen für eine längere Nachbeobachtung der bereits eingeschlossenen Patienten zu nutzen. Daher wurde das Studienprotokoll im Jahr 2022 angepasst, um eine Nachbeobachtungsdauer von bis zu zehn Jahren zu ermöglichen.
Ergebnisse
Patientencharakteristika
Zwischen Mai 2015 und Dezember 2018 wurden insgesamt 132 Patienten randomisiert, wobei jeweils 66 Männer den beiden Studienarmen zugeteilt wurden. Das mediane Alter betrug 67 Jahre (Interquartilsabstand [IQR] 63–71), der mediane PSA-Wert lag bei 20 ng/ml (IQR 10–39), und die mediane Zeit von der Diagnose bis zur Randomisierung betrug 2 Monate (IQR 1–3).
| Parameter | RP + BST (n = 66) | BST alone (n = 66) |
|---|---|---|
| Alter, Jahre | 67 (63, 70) | 67 (62, 71) |
| PSA, ng/ml | 20 (12, 43) | 22 (10, 35) |
| Gleason Summe in Bx \leq 7 | 19 (28,8 %) | 20 (30,3 %) |
| Gleason Summe 8–10 | 46 (69,7 %) | 44 (66,7 %) |
| Gleason NA | 1 (1,5 %) | 2 (3,0 %) |
| Anzahl Knochenmetastasen 1–3 | 60 (90,9 %) | 62 (93,9 %) |
| Anzahl Knochenmetastasen 4–5 | 6 (9,1 %) | 4 (6,1 %) |
In der initialen bildgebenden Untersuchung wiesen die meisten Patienten bis zu drei Knochenmetastasen auf (122/132, 92 %). Die häufigsten Lokalisationen der Knochenmetastasen waren das Becken (88/132, 67 %), die Rippen (35/132, 27 %) und die Wirbelsäule (34/132, 26 %). Ein Lymphknotenbefall wurde bei 39 von 132 Patienten (30 %) festgestellt. Eine PET-Bildgebung wurde bei 40 von 132 Patienten (30 %) zur initialen Stadieneinteilung eingesetzt.
Therapien
Von den 66 Patienten, die der Gruppe RP + BST zugeteilt wurden, unterzogen sich 62 (94 %) tatsächlich einer radikalen Prostatektomie. In der Gruppe mit alleiniger BST erhielten zwei von 66 Patienten (3 %) eine RP, und sechs von 66 Patienten (9 %) erhielten außerhalb der Studie eine definitive Prostata-Strahlentherapie. Eine begleitende Chemotherapie sowie ARPI als Teil der systemischen Therapie innerhalb der ersten drei Monate wurden bei zehn von 132 Patienten (8 %) bzw. vier von 132 Patienten (3 %) eingesetzt.
| RP + BST (n = 66) | BST alone (n = 66) | |
|---|---|---|
| Keine Lokaltherapie | 3 (4,5 %) | 58 (87,9 %) |
| RP innerhalb der Studie | 62 (93,9 %) | 0 (0 %) |
| RP außerhalb der Studie | 0 (0 %) | 2 (3,0 %) |
| Definitive RT | 1 (1,5 %) | 6 (9,1 %) |
| ADT alleine | 56 (84,8 %) | 42 (63,6 %) |
| ADT + Chemotherapie | 3 (4,5 %) | 7 (10,6 %) |
| ADT + ARPI | 0 (0 %) | 4 (6,1 %) |
| Start nach 3 mo / NA | 7 (10,6 %) | 13 (19,7 %) |
Im RP + BST-Arm hatten 41 von 66 Patienten (62 %) positive Resektionsränder, 52 von 66 Patienten (79 %) ein fortgeschrittenes Tumorstadium (pT3–4), und 38 von 66 Patienten (58 %) wiesen einen Lymphknotenbefall (pN1) auf. Der mediane PSA-Wert nach RP betrug 0,10 ng/ml (IQR 0,03–0,50). Perioperative Komplikationen vom Grad I–II bzw. Grad III wurden bei 13 Patienten (20 %) bzw. sieben Patienten (11 %) berichtet. Komplikationen des Schweregrades III nach Clavien-Dindo bestanden hauptsächlich aus Blutungen mit Operationsbedarf sowie Darmverletzungen. Es traten keine operationsbedingten Todesfälle auf.
Onkologische Ergebnisse
Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von fünf Jahren (IQR 2–6) wurde bei 21 von 132 Patienten (16 %) eine tumorspezifische Mortalität (CSM) beobachtet. Die kumulative 5-Jahres-Inzidenz der CSM betrug 13 % für die Gruppe RP + BST und 23 % für die Gruppe mit alleiniger BST (p = 0,037). In der Regressionsanalyse unter Berücksichtigung konkurrierender Risiken erwies sich die zusätzliche RP als unabhängiger Prädiktor für eine niedrigere CSM-Rate (Hazard Ratio [HR] 0,39; 95 %-Konfidenzintervall [KI] 0,16–0,98; p = 0,045). In einer zusätzlichen Sensitivitätsanalyse lag die 5-Jahres-tumorspezifische Überlebensrate bei 87 % (95 %-KI 78,7–96,6 %) für RP + BST gegenüber 77 % (95 %-KI 64,3–91,4 %) für BST allein (p = 0,037). Die Cox-Regressionsanalyse zeigte ebenfalls, dass die Hinzunahme der RP mit einem längeren tumorspezifischen Überleben assoziiert war (HR 0,39; 95 %-KI 0,16–0,97; p = 0,044).
Eine klinische Progression trat bei 62 von 132 Patienten (47 %) nach einer medianen Zeit von 12 Monaten (IQR 7–27) auf. Die kumulative 5-Jahres-Inzidenz der klinischen Progression betrug 59 % für RP + BST und 60 % für BST allein (HR 1,11; 95 %-KI 0,67–1,84; p = 0,7). Zum Zeitpunkt der klinischen Progression lag der mediane PSA-Wert im RP + BST-Arm bei 0,4 ng/ml (IQR 0,1–4,1) und bei 5,8 ng/ml (IQR 0,2–15,0) im BST-alone-Arm. Die erste klinische Progression umfasste mehr als drei zusätzliche Knochenmetastasen bei drei von 36 Patienten (8 %) im RP + BST-Arm und bei neun von 26 Patienten (35 %) im BST-alone-Arm.
Während der Nachbeobachtung verstarben 26 von 132 Patienten (20 %) nach einer medianen Zeit von 4 Jahren (IQR 3–5). Die 5-Jahres-Gesamtüberlebensrate betrug 81 % für RP + BST und 74 % für BST allein (HR 0,55; 95 %-KI 0,25–1,22; p = 0,1). Hinsichtlich der Mortalität durch andere Ursachen bestanden keine signifikanten Unterschiede zwischen den Gruppen (5-Jahres-kumulative Inzidenz: 6 % vs. 3 %; 5-Jahres-Überleben ohne nicht tumorspezifische Mortalität: 93 % vs. 97 %).
Sicherheit
Während des gesamten Nachbeobachtungszeitraums trat bei 33 von 66 Patienten (50 %) im Arm RP + BST sowie bei 29 von 66 Patienten (44 %) im Arm mit alleiniger BST ein unerwünschtes Ereignis (AE) jeglichen Schweregrades auf. Schwere unerwünschte Ereignisse wurden bei 16 von 66 Patienten (24 %) im Arm BST + RP und bei 12 von 66 Patienten (18 %) im Arm mit alleiniger BST beobachtet. Während der Nachbeobachtung im Arm RP + BST erlitten 19 von 66 Patienten (29 %) Komplikationen vom Grad < III, und neun von 66 Patienten (14 %) Komplikationen vom Grad III. Zu den Komplikationen vom Grad III gehörten Blutungen bei drei von 66 Patienten (5 %), Anastomoseninsuffizienzen bei drei von 66 Patienten (5 %) sowie Lymphozelen bei zwei von 66 Patienten (3 %). Ein Patient erlitt während der Operation eine Dünndarmverletzung, die eine Intervention erforderte. Schwere thromboembolische bzw. kardiale Ereignisse oder eine interventionsbedürftige Wundheilungsstörung wurden nicht beobachtet.
Diskussion
Diese randomisierte Studie zeigte einen signifikanten Vorteil hinsichtlich der krebsspezifischen Mortalität durch die Hinzunahme der radikalen Prostatektomie zur bestmöglichen systemischen Therapie bei oligometastasiertem Prostatakarzinom. Daher sollte eine lokale Therapie (entweder RP oder Strahlentherapie) bei diesen Patienten in Betracht gezogen werden.
Erstens war die kumulative CSM-Inzidenzrate nach fünf Jahren im RP-Arm signifikant niedriger (13 % vs. 23 %; p = 0,037; HR 0,39). Die Inzidenzkurven der kumulativen Studienarme begannen sich nach drei Jahren zu trennen, und die Differenz nahm im weiteren Verlauf zu. Ein ähnlicher Verlauf wurde für das Gesamtüberleben beobachtet (81 % vs. 74 % nach 5 Jahren). Entsprechend berichteten Dai et al. über einen OS-Vorteil von 12 % nach drei Jahren bei Patienten, die zusätzlich zur alleinigen Androgendeprivationstherapie eine lokale Behandlung (RP oder RT) erhielten. Der günstige Effekt einer zusätzlichen lokalen Therapie zur ADT beim omPC wurde in prospektiven Studien bestätigt, die ausschließlich RT untersuchten.
Der 5-Jahres-OS-Vorteil durch Hinzunahme von RT in der STAMPEDE-Studie betrug 12 % (65 % vs. 53 %). Laut vorläufigen Daten der PEACE-1-Studie verbesserte die Ergänzung von RT als lokale Therapie zu ARPI + ADT das progressionsfreie Überleben, jedoch nicht das OS, bei Patienten mit omPC. Die STOPCAP-Metaanalyse dreier prospektiver Studien (HORRAD, STAMPEDE, PEACE-1) zeigte ein konsistentes Muster einer besseren Tumorkontrolle durch Hinzunahme von RT zur BST bei Männern mit weniger als fünf Knochenmetastasen (gepoolte OS-Verbesserung von 7 % nach 3 Jahren).
Diese prospektiven Ergebnisse stehen im Einklang mit großangelegten retrospektiven Analysen und grundlagenwissenschaftlichen Überlegungen. Bemerkenswert ist, dass retrospektive Vergleiche eine ähnliche Wirksamkeit von RP und RT beim omPC nahelegen; ein prospektiver direkter Vergleich liegt jedoch nicht vor. Darüber hinaus verbesserte eine lokale Therapie die Tumorkontrolle auch bei nodal-positiver und lokal fortgeschrittener Hochrisikoerkrankung.
Zweitens erwies sich die RP als sichere Behandlungsmethode mit exzellenten biochemischen Ansprechraten und lokaler Tumorkontrolle. Allerdings setzt die Hinzunahme der RP die Patienten operationsspezifischen Komplikationen aus, denen sie sonst nicht ausgesetzt gewesen wären. Insgesamt erlitten neun von 66 Patienten (14 %) im RP + BST-Arm während der Nachbeobachtung schwere operationsspezifische Komplikationen, davon sieben von 66 (11 %) perioperativ.
In der Studie von Dai et al. hatten sieben von 85 Patienten (8 %) mit omPC nach RP schwere Komplikationen. In retrospektiven Serien zu RP bei metastasiertem Prostatakarzinom lagen die Raten schwerer Komplikationen zwischen 5 % und 21 %, bei einer Inkontinenzrate von ungefähr 50 %. Die Heterogenität in der Erfassung, Skalierung und Bewertung der Toxizität der Strahlentherapie in omPC-Studien erschwert robuste Vergleiche mit RP. Im RT-Arm der STAMPEDE-Studie berichteten 5 % der Patienten mindestens eine akute Toxizität Grad 3/4 gemäß Radiation Therapy Oncology Group, und 39 % erlebten ein unerwünschtes Ereignis Grad 3 gemäß Common Terminology Criteria for Adverse Events. In unserer Studie war die Gesamt-Rate unerwünschter Ereignisse zwischen beiden Behandlungsarmen ähnlich und vergleichbar mit STAMPEDE. Daten zum lokalisierten Prostatakarzinom deuten auf eine ähnliche Toxizität von RP und RT hin. Zusammenfassend führt die Hinzunahme einer lokalen Therapie zu zusätzlicher behandlungsbedingter Toxizität, die gegen den onkologischen Nutzen abgewogen werden muss.
Unsere Studie weist jedoch auch Einschränkungen auf. Erstens wurde sie vorzeitig beendet; kleinere Studien neigen dazu, Effektgrößen zu überschätzen. Dennoch liegen unsere Ergebnisse im erwarteten Bereich und sind mit der Literatur vergleichbar. Derzeit laufen drei weitere große Studien zur RP beim omPC: TRoMbone (ISRCTN5704862), SIMCAP (NCT03456843) und SWOG S1802 (NCT03678025). Gepoolte Analysen könnten robustere Schätzungen liefern.
Zweitens war die Rekrutierung langsam; alternative Studiendesigns könnten die Einschlussrate erhöhen, jedoch auf Kosten einer weniger strikten Randomisierung.
Drittens basierten die Einschlusskriterien hauptsächlich auf konventionellen Knochenszintigrafien, obwohl PET-Bildgebung erlaubt und empfohlen war. Es ist möglich, dass Patienten bei flächendeckender PET-Bildgebung anders klassifiziert worden wären. Diese Einschränkung betrifft jedoch viele Studien dieser Zeit, da PET damals nicht Standard war.
Viertens bestätigten die Ergebnisse für den sekundären Endpunkt der klinischen Progression nicht eindeutig die Ergebnisse des primären Endpunkts. Da weitere Bildgebung durch klinischen Verdacht oder PSA-Anstieg ausgelöst wurde, ist die Vergleichbarkeit eingeschränkt, und Rezidive wurden im RP + BST-Arm früher erkannt. Es bleibt unklar, ob der CSM-Vorteil durch RP direkt (Reduktion der Tumormasse) oder indirekt (frühere Einleitung von Salvage-Therapien) zustande kommt.
Fünftens war die Studie nicht ausreichend gepowert, um einen signifikanten OS-Vorteil nachzuweisen. Die CSM könnte den Effekt der RP aufgrund von Zuordnungsbias überschätzen. Allerdings war die nicht tumorbedingte Mortalität im BST-Arm nicht signifikant höher, und Einzelfallanalysen ergaben keine Hinweise auf Fehlzuordnungen. Zukünftig könnten wirksamere systemische Therapien die Rolle der RP infrage stellen.
Schlussfolgerungen
Trotz wesentlicher Limitationen unterstützt unsere Studie die Hinzunahme der radikalen Prostatektomie als lokale Therapie zur bestmöglichen systemischen Therapie beim oligometastasierten Prostatakarzinom.
Diese Arbeit wurde auf dem Kongress der European Association of Urology 2025 in Madrid, Spanien, vorgestellt. Die Originalarbeit ist unter M. Graefen, F. Falkenbach, T. Maurer et al., Best Systemic Therapy With or Without Radical Prostatectomy in the Management of Men With Oligometastatic Prostate Cancer: The RAMPP Randomised Controlled Trial, Eur Urol (2025), https://doi.org/10.1016/j.eururo.2025.09.4144 veröffentlicht.
Literatur unter https://mgb-medizin.de/literatur/
Korrespondenzadresse: Prof. Dr. Hans Heinzer, Prostatakrebszentrum Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf, Martini-Klinik am UKE GmbH, Martinistraße 52, 20246 Hamburg, heinzer@uke.de
Autoren: Markus Graefen, Fabian Falkenbach, Hans Heinzer
