Klimakterium
Die Wechseljahre bezeichnen die Phase der hormonellen Umstellung auf dem Weg von der fertilen zur nicht-fertilen Lebensphase einer Frau. Als Menopause wird dabei die letzte Regelblutung im Leben definiert. Diese kann rückwirkend bestimmt werden, wenn die Periode zwölf Monate in Folge ausgeblieben ist. Das durchschnittliche Alter für den Eintritt der Menopause liegt in Deutschland bei 51,5 Jahren [1]. Es leben hierzulande etwa neun Millionen Frauen im Klimakterium, wovon etwa zwei Drittel klimakterische Beschwerden angeben [2]. Die Bandbreite klimakterischer Symptome ist groß und erstreckt sich von Blutungsstörungen über Hitzewallungen, Libidoverlust, Gelenkschmerzen, Stimmungsschwankungen, Schlafstörungen, Konzentrationsstörungen und Haarausfall bis zum genitourinären Syndrom der Menopause mit Vaginalatrophie, Kolpitis, Dyspareunie sowie rezidivierenden Harnwegsinfekten [3].
Jährlich werden in Deutschland bei etwa 235.000 Frauen Malignome neu diagnostiziert, davon etwa 10% prämenopausal. Am häufigsten ist das Mammakarzinom mit über 70.000 Erstdiagnosen pro Jahr, davon etwa 20% im Präklimakterium. Das Zervixkarzinom ist das Genitalmalignom, das am häufigsten in der Prämenopause auftritt, da es neben einem Altersgipfel zwischen 60 und 70 Jahren einen zweiten Gipfel zwischen dem 30. und 40. Lebensjahr aufweist [4]. Entsprechend häufig stellt sich die Frage, ob eine Hormonersatztherapie (Hormone Replacement Therapy, HRT) unter dem Aspekt der onkologischen Sicherheit vertretbar ist.
Hormontherapie im Klimakterium
Die HRT gilt als wirksame und etablierte Standardtherapie bei klimakterischen Beschwerden. Sie besteht bei Menschen mit Gebärmutter aus einem Estrogen und einem Gestagen, bei Zustand nach Hysterektomie nur aus einem Estrogen. Man unterscheidet die systemische von der lokalen (vaginalen) HRT.
Die systemische HRT kann oral in Form einer Tablette oder transdermal in Form eines Pflasters, eines Gels oder Sprays verabreicht werden (Tab. 1). Vorteile der oralen HRT sind die einfache Anwendung, die positive Beeinflussung von Glukose- und Lipidparametern sowie die Möglichkeit der Behandlung von Androgenisierungserscheinungen durch eine Erhöhung der Synthese des Sexualhormon-bindenden Globulins (SHBG) in der Leber. Nachteile sind das erhöhte thromboembolische Risiko durch eine Induktion von hepatischen Gerinnungsfaktoren infolge des First-pass-Effekts sowie eine leichte Erhöhung des Mammakarzinom-Risikos im 5-Jahres-Vergleich zu Frauen, die keine HRT erhielten.
| Darreichungsform | Wirkstoffe | Vorteile | Nachteile |
|---|---|---|---|
| Tablette | Estradiol(valerat); Estradiol + Progesteron; Estradiol + Dydrogesteron; Estradiolvalerat + Dienogest | einfache Anwendung; Behandlung einer Dyslipidämie; Behandlung einer Insulinresistenz; Behandlung von Androgenisierungserscheinungen | thromboembolisches Risiko; nach 5 Jahren Anwendung Erhöhung des Mammakarzinomrisikos (ca. 4-7 zusätzliche Erkrankungen pro 1.000 Frauen innerhalb von 5 Jahren) |
| Pflaster | Estradiol; Estradiol + Norethisteronacetat | keine tägliche Einnahme erforderlich; keine gastrointestinalen Nebenwirkungen und keine Medikamenteninteraktionen; verringertes thromboembolisches Risiko | Hautreizung möglich; keine Behandlung von Dyslipidämie, Insulinresistenz und Hyperandrogenämie; Erhöhung Mammakarzinomrisiko |
| Gel | Estradiol | kein signifikant erhöhtes thromboembolisches Risiko; keine gastrointestinalen Interaktionen | Hautreizung möglich; kein Kombinationspräparat verfügbar; keine Beeinflussung von Lipiden, Insulin und Androgenen; Erhöhung Mammakarzinomrisiko nach 5 Jahren |
| Spray | Estradiol | kein signifikant erhöhtes thromboembolisches Risiko; keine gastrointestinalen Interaktionen | Hautreizung möglich; kein Kombinationspräparat verfügbar; keine Beeinflussung von Lipiden, Insulin und Androgenen; Erhöhung Mammakarzinomrisiko nach 5 Jahren |
Vorteile des Pflasters zur HRT sind das verringerte Risiko von Einnahmefehlern und die parenterale Applikation (insbesondere bei Gefahr von Arzneimittelinteraktionen) sowie ein nicht signifikant erhöhtes thromboembolisches Risiko. Dafür sind Hautreizungen möglich und das Glukose- und Lipidprofil kann nicht positiv beeinflusst werden. Ähnlich verhält es sich beim estradiolhaltigen Gel und Spray im Rahmen der HRT. Auch hier findet sich kein signifikant erhöhtes Thromboserisiko durch die Umgehung des First-pass-Effekts. Allerdings besteht auch hier das Risiko für Hautreaktionen und nach fünf Jahren ein leicht erhöhtes Mammakarzinomrisiko. Zudem ist keine Fixkombination aus Estrogen und Gestagen verfügbar [5].
Die lokale HRT wird mit den Wirkstoffen Estriol, Estradiol oder Dehydroepiandrosteron (DHEA) als Precursor des Estradiols durchgeführt. Die Verabreichung kann in Form von Tabletten, Zäpfchen oder Cremes erfolgen (Tab. 2). Die lokale HRT dient in erster Linie der Behandlung des genitourinären Syndroms der Menopause. Estriol hat den Vorteil, dass es nicht systemisch resorbiert wird, weshalb keine systemischen unerwünschten Nebenwirkungen auftreten können. Somit besteht auch mit Blick auf Tumorerkrankungen kein erhöhtes Rezidivrisiko. Nachteile sind der geringere Behandlungskomfort für die Patientin und vermehrter vaginaler Fluor. Es ist zu beachten, dass bei Anwendung von estradiolhaltiger Vaginalcreme systemisch relevante Estradiolspiegel mit entsprechenden möglichen systemischen Nebenwirkungen auftreten können [6].
| Darreichungsform | Vorteile | Nachteile |
|---|---|---|
| Tablette (Estriol, Estradiol) | effektive Behandlung des genitourinären Syndroms; keine systemischen Nebenwirkungen | Fluor; Anwendung eventuell unangenehm |
| Zäpfchen (Estriol) | effektive Behandlung des genitourinären Syndroms; keine systemischen Nebenwirkungen | Fluor; Anwendung eventuell unangenehm |
| Creme (Estriol, Estradiol, DHEA) | effektive Behandlung des genitourinären Syndroms | Anwendung eventuell unangenehm; systemisch relevante Wirkspiegel möglich |
Hormontherapie bei Zustand nach Genitalmalignom
Zustand nach Endometriumkarzinom und Uterussarkom
Das Endometriumkarzinom ist das häufigste Genitalmalignom von Frauen in Deutschland, das Uterussarkom das zweitseltenste. Manley et al. publizierten im Jahr 2012 einen systematischen Review aller bis zu diesem Zeitpunkt publizierten Studien zu Patientinnen, die bei Zustand nach Endometriumkarzinom eine HRT erhielten. Darauf basieren die heutigen Empfehlungen: In Niedrigrisikosituationen und nach im Frühstadium diagnostiziertem und behandeltem Endometriumkarzinom ist eine HRT nach individueller Nutzen-Risiko-Abwägung möglich. Die einzige Ausnahme stellen hormonabhängige Endometriumkarzinome mit Expression von Estrogen- und/oder Progesteron-Rezeptoren dar. Hier ist die Anwendung einer HRT auch nach stadiengerechter Operation und adjuvanter Behandlung absolut kontraindiziert. In der Hochrisikosituation (so etwa seröses und klarzelliges Endometriumkarzinom sowie G3-Tumoren) und bei fortgeschrittenen Stadien (FIGO III/IV) wäre eine HRT wegen unzureichender Datenlage nicht zu empfehlen [7].
Bezüglich Uterussarkomen und HRT liegen lediglich Fallberichte vor. Ursic-Vrscaj veröffentlichte die Behandlungsverläufe von zwei Patientinnen mit therapiertem Uterussarkom, die infolge klimakterischer Beschwerden eine HRT erhielten. Bei einer der Patientinnen kam es nach drei Monaten zu einem Sarkom-Rezidiv, welches kurativ behandelt werden konnte. Zusammenfassend ist bei Zustand nach Uterussarkom aufgrund der aggressiven Tumorbiologie und der unzureichenden Datenlage im Allgemeinen eine HRT nicht möglich – alternative Behandlungen (Infobox) sollten zum Einsatz kommen [3].
Zustand nach Ovarialkarzinom
Das Ovarialkarzinom ist das zweithäufigste gynäkologische Genitalmalignom. Saeaib et al. führten einen systematischen Review der Literatur zur HRT nach diagnostiziertem Ovarialkarzinom durch. Insgesamt wurden drei von 2.617 zwischen 1946 und 2019 publizierten Studien eingeschlossen. Eine HRT zur Behandlung klimakterischer Beschwerden kann der Autorenschaft zufolge bei abgeschlossener onkologischer Therapie eines im Stadium FIGO I oder FIGO II diagnostizierten Ovarialkarzinoms erwogen werden.
Auch bei Zustand nach Borderline-Tumor ist eine HRT möglich, allerdings wird sie nach Behandlung eines serösen Borderline-Tumors nicht empfohlen. Das Autorenteam wies zudem darauf hin, dass weitere randomisierte kontrollierte Studien notwendig sind, um eine bessere Evidenz zu erzielen [9].
Laut der aktuellen Studienlage sind eine Estrogen-Monotherapie und eine Estrogen-Gestagen-Kombinationstherapie mit einem leicht erhöhten Risiko für das Auftreten eines Ovarialkarzinoms oder eines Karzinom-Rezidivs verbunden. Die Risikoerhöhung ist jedoch absolut gering. Ohne Hormontherapie beträgt die Inzidenz des Ovarialkarzinoms bei Frauen im Alter von 50-54 Jahren 2/2.000 innerhalb von fünf Jahren, mit Hormontherapie liegt die Inzidenz im gleichen Zeitraum bei 2-3/2.000.
Zudem zeigt sich kein signifikanter Unterschied im progressionsfreien und im Gesamtüberleben von Frauen mit onkologisch behandeltem Ovarialkarzinom, unabhängig davon, ob sie eine HRT erhielten oder nicht [10]. Eine Ausnahme stellen hormonabhängige Ovarialtumoren und das low-grade seröse Ovarialkarzinom dar. Hier besteht eine absolute Kontraindikation für die Anwendung einer HRT.
Es sollte zudem berücksichtigt werden, dass insbesondere beim Ovarialkarzinom im Rahmen eines paraneoplastischen Syndroms das thromboembolische Risiko erhöht ist. Orale Estrogenpräparate sollten daher vermieden werden [11].
Zustand nach Zervixkarzinom
Das Zervixkarzinom ist hierzulande das dritthäufigste gynäkologische Genitalkarzinom. Suzuki et al. publizierten im Jahr 2023 eine Kohortenstudie mit 1.826 Patientinnen, von denen etwa die Hälfte eine HRT infolge einer primären Ovarialinsuffizienz vor dem vollendeten 50. Lebensjahr erhielt. Die Autorenschaft fand keinen Zusammenhang mit einer Prognoseverschlechterung durch die Hormontherapie. Eine HRT kann aufgrund der gegenwärtig verfügbaren Daten nach abgeschlossener onkologischer Therapie sowohl beim Adenokarzinom als auch beim Plattenepithelkarzinom der Zervix angeboten werden. Für neuroendokrine Tumoren der Zervix existieren bislang keine Daten, hier ist Vorsicht geboten [12]. Gleiches gilt für die orale Estrogentherapie, da diese mit einem erhöhten kardiovaskulären Risiko einhergeht.
Zustand nach Vaginal- und Vulvakarzinom
Das Vulvakarzinom ist aktuell das vierthäufigste und das Vaginalkarzinom das seltenste gynäkologische Genitalkarzinom. Daten von Biglia et al. kommunizieren, dass eine HRT bei Zustand nach Vaginal- oder Vulvakarzinom uneingeschränkt angeboten werden kann. Die Erkenntnisse basieren auf einer Reihe von Beobachtungsstudien bei klimakterischen Beschwerden und Zustand nach Vaginal- oder Vulvakarzinom.
Infobox: Alternativen zur Hormontherapie
Die nichthormonelle Therapie klimakterischer Beschwerden umfasst vier Säulen:
- Lebensstilintervention: Dies beinhaltet Ausdauersport / körperliche Aktivität, eine mediterrane Ernährung sowie den Verzicht auf Alkohol, Koffein und Nikotin. Diese Form des Lebensstils ist generell nach onkologischer Therapie sinnvoll.
- Physikalische Therapie: Sie umfasst Wechselduschen, kalte Güsse und Saunabesuche.
- Phytotherapie: Zur Behandlung klimakterischer Beschwerden eingesetzte Phytotherapeutika sind Traubensilberkerze (Cimecifuga), Soja, Rotklee und Vitamin-B-Komplex.
- Neurokininrezeptorantagonisten: Seit Februar 2024 steht in Deutschland diese neue Wirkstoffklasse zur Verfügung. Sie umfasst den selektiven Neurokinin-3-Rezeptorantagonisten Fezolinetant, der zur Behandlung von vasomotorischen Beschwerden zugelassen ist, und den selektiven Neurokinin-1/3-Rezeptorantagonisten Elinzanetant, der zur Behandlung von vasomotorischen Beschwerden und Schlafstörungen zugelassen ist. Elinzanetant ist außerdem zur Behandlung unter laufender adjuvanter endokriner Therapie nach Mammakarzinom zugelassen [14].
Fazit
Die (eingeschränkte) Nutzung, beziehungsweise der Verzicht auf eine Hormontherapie nach Genitalmalignomen ist aufgrund von Studiendaten und Tumorbiologie in den meisten Fällen recht eindeutig (Tab. 3, Abb. 1). Hormone wirken nicht karzinogen, können jedoch das Wachstum bestehender, okkulter Karzinomzellen beeinflussen.
| HRT möglich | HRT mit großer Vorsicht möglich | HRT nicht möglich |
|---|---|---|
| high-grade seröses Ovarialkarzinom | seröser Borderline-Tumor | low-grade seröses Ovarialkarzinom |
| muzinöses Ovarialkarzinom | endometrioides Ovarialkarzinom | hormonelle Ovarialtumoren (z. B. Granulosazelltumor) |
| muzinöser Borderline-Tumor | fortgeschrittenes high-grade Endometriumkarzinom | |
| operiertes Zervixkarzinom | Uterussarkom | |
| Vaginal- und Vulvakarzinom |
Nichtsdestotrotz ist eine HRT bei den meisten behandelten Genitalkarzinomen nach individueller Nutzen-Risiko-Abwägung und -Aufklärung möglich. Absolute Kontraindikationen für die Durchführung einer Hormontherapie bestehen bei hormonabhängigen Genitalkarzinomen, beim Uterussarkom sowie beim low-grade serösen Ovarialkarzinom. Grundsätzlich sollte bedacht werden, dass viele Einzelfaktoren (Tumorbiologie, Lebensstil, genetische Faktoren und viele weitere) zur Entstehung von Malignomen und Rezidiven beitragen.
Literatur:
- Findeklee S. Perimenopausale Hormonersatztherapie – ein Update. Gyne 2024; 45(4): 32-37.
- Andac T, Aslan E. Sexual life of women in the climacterium: A community-based study. Health Care Women Int 2017; 38(12): 1344-1355.
- Findeklee S, Römer T. Neue nicht-hormonelle pharmakologische Optionen zur Behandlung von klimakterischen Beschwerden. Praktische Gynäkologie 2026; 3: 226ff.
- Liang Y, Dai X, Chen J et al. Global burden and trends in pre- and post-menopausal gynecological cancer from 1990 to 2019, with projections to 2040: a cross-sectional study. Int J Surg 2025; 111(1): 891-903.
- “The 2022 Hormone Therapy Position Statement of The North American Menopause Society” Advisory Panel. The 2022 hormone therapy position statement of The North American Menopause Society. Menopause 2022; 29(7): 767-794.
- Rioux JE, Devlin MC, Gelfand MM et al. 17beta-estradiol vaginal tablet versus conjugated equine estrogen vaginal cream to relieve menopausal atrophic vaginitis. Menopause 2018; 25(11): 1208-1213.
- Manley K, Edey K, Braybrooke J, Murdoch J. Hormone replacement therapy after endometrial cancer. Menopause Int 2012; 18(4): 134-138.
- Ursic-Vrscaj M. Hormone replacement therapy after uterine leiomyosarcoma treatment. Case reports. Eur J Gynaecol Oncol 1999; 20(5-6): 379-382.
- Saeaib N, Peeyananjarassri K, Liabsuetrakul T et al. Hormone replacement therapy after surgery for epithelial ovarian cancer. Cochrane Database Syst Rev 2020; 1(1): CD012559.
- Xiang H, Wang L, Sun L et al. The risk of ovarian cancer in hormone replacement therapy users: a systematic review and meta-analysis. Front Endocrinol (Lausanne) 2024; 15: 1414968.
- Ray MD, Halder S, Kapoor R. Paraneoplastic syndromes in ovarian cancer: Clinical manifestations, mechanisms and management challenges. J Cancer Res Ther 2025; 21(7): 1306-1317.
- Suzuki Y, Huang Y, Ferris J et al. Prescription of hormone replacement therapy among cervical cancer patients with treatment-induced premature menopause. Int J Gynecol Cancer 2023; 33(1): 26-34.
- Biglia N, Mariani L, Marenco D et al. Hormonal replacement therapy after gynaecological cancer. Gynakol Geburtshilfliche Rundsch 2006; 46(4): 191-196.
- Pinkerton JV, Simon JA, Joffe H et al. Elinzanetant for the Treatment of Vasomotor Symptoms Associated With Menopause: OASIS 1 and 2 Randomized Clinical Trials. JAMA 2024; 332(16): 1343-1354.
Korrespondenzadresse
PD Dr. med. Sebastian Findeklee
Universitätsklinikum des Saarlandes & MVZ Göttingen/Jena – Zweigpraxis Northeim
Sturmbäume 3
37154 Northeim
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