Die Kenntnisse über autoimmune Enzephalitiden haben in den letzten beiden Jahrzehnten erheblich zugenommen mit signifikanter Erweiterung der Behandlungsmöglichkeiten und Verbesserung der Behandlungsprognosen. Epileptische Anfälle sind häufige Symptome von autoimmunen Enzephalitiden. Diese führen auch häufig erst zur Diagnose. In den letzten Jahren wurde versucht zu differenzieren, ob Anfälle bei autoimmunen Enzephalitiden akut-symptomatisch oder chronisch und damit als Epilepsie zu werten sind. Diese Differenzierung ist relevant für die Dauer der Behandlung und für die Langzeiteinschätzung der Erkrankung. Der folgende Beitrag soll die Vorgehensweise und Relevanz der Differenzierung zwischen akut-symptomatischen Anfällen und Anfällen bei autoimmuner Epilepsie näher erläutern.
Autoimmune Enzephalitiden
Während autoimmune Enzephalitiden zuvor als fast ausschließlich paraneoplastisch mit schlechter Prognose eingeordnet wurden, konnte vor allem durch die Entdeckung spezifischer Autoantikörper mit entsprechenden Immuntherapien bei diesen Formen die ursächlichen Behandlungsmöglichkeiten in den letzten beiden Jahrzehnten erweitert und dadurch die Prognose deutlich verbessert werden [1]. Manche Antikörper-assoziierte Formen von autoimmunen Enzephalitiden konnten erst durch die Entdeckung spezifischer Antikörper als eigenständige immunologische Erkrankung identifiziert werden.
Die Verdachtsdiagnose auf eine autoimmune Enzephalitis begründet sich klinisch auf einem subakuten klinischen Beginn von Gedächtnisstörungen oder psychiatrischen Symptomen, Bewusstseinsstörungen, epileptischen Anfälle oder sonstigen fokal-neurologischen Defiziten [2]. Zur weiteren Einordnung erfolgen als Basisdiagnostik eine zerebrale Bildgebung, eine Liquordiagnostik und Elektroenzephalographie.
Durch Bestimmung von Antikörpern in Serum und Liquor kann die Form der Enzephalitis näher eingeordnet werden. Teilweise definieren die Antikörper die Erkrankung selbst. Ein klassisches Beispiel hierfür ist die Anti-N-Methyl-D-Aspartat-Rezeptor (NMDAR)-Enzephalitis, welche die häufigste Form einer autoimmunen Enzephalitis darstellt. Erst durch die Identifizierung des entsprechenden Antikörpers wurde das Syndrom als eigenständiges immunologisches Krankheitsbild erkannt [3].
Autoimmune Enzephalitiden können mit Antikörpern gegen Oberflächen-Antigene und gegen intrazelluäre Antigene assoziiert sein [1].
Bei Nachweis von Antikörpern gegen Oberflächenantigene ist vorwiegend ein kausaler direkter Antigen-Antikörperkontakt und damit eine B-Zellpathologie anzunehmen. Die Elimination des Antikörpers ist somit ein zentrales Ziel der immunologischen Therapie. Häufigste Vertreter dieser Gruppe sind die Enzephalitiden mit Antikörpern gegen den NMDA-Rezeptor und gegen Leucin-rich glioma-inactivated protein 1 (LGI1) [4].
Bei Nachweis von Antikörpern gegen intrazelluläre Antigene besteht hingegen kein direkter Antigen-Antikörperkontakt und damit ist keine direkte kausale Pathologie durch die Antikörper, sondern eine T-Zell-basierte Immunantwort anzunehmen. Dies zeigt sich auch in einem schlechteren Ansprechen dieser Formen auf Immuntherapien. Die meisten Antikörper gegen intrazelluläre Antikörper sind paraneoplastisch, somit ist eine Tumorsuche entsprechend des Risikoprofils des identifizierten Antikörpers obligat. Eine Ausnahme sind Antikörper gegen Glutamat-Decarboxylase (GAD), welche in der Regel nicht paraneoplastisch und gleichzeitig die häufigsten Antikörper in dieser Gruppe sind [4].
Daneben existieren Formen von autoimmunen Enzephalitiden ohne Antikörper mit und ohne Tumornachweis, welche weiterhin eine diagnostische und prognostische Herausforderung darstellen [5]. Zudem ist die Entwicklung durch die Entdeckung neuer Antikörper nicht abgeschlossen.
Eine Übersicht über die aktuell relevanten Antikörper, die assoziierten klinischen Syndrome und die assoziierten Tumore und Häufigkeiten sind in ▶ Tabelle 1 dargestellt.
Epileptische Anfälle bei autoimmunen Enzephalitiden
Epileptische Anfälle sind häufige Symptome von autoimmunen Enzephalitiden [4]. Diese führen in der Akutphase häufig erst zur Diagnose. Umgekehrt können Zusatzsymptome bei Erstdiagnose von Anfällen den Verdacht auf das Vorliegen einer autoimmunen Enzephalitis lenken.
Häufig werden die Patienten erst nach Auftreten eines bilateral tonisch-klonischen Anfalls ärztlich vorgestellt. Wichtig ist, bei Patienten und Angehörigen gezielt nach Symptomen von fokalen bewusst oder nicht bewusst erlebten Anfällen zu fragen, da diese häufig zuvor nicht als Anfälle erkannt und damit nicht berichtet werden.
Die Anfallssemiologien unterscheiden sich bei verschiedenen Formen von autoimmunen Enzephalitiden.
Facio-brachiale dystone Anfälle sind pathognomonisch für eine autoimmune Enzephalitis mit LGI1-Antikörpern. Hierbei kommt es zu sehr kurzen einseitigen fokalen Dystonien, vorwiegend den Arm und das Gesicht betreffend. Häufig treten diese als Prodromalsyndrom der Erkrankung auf. Die Erkennung und rasche Einleitung einer Immuntherapie kann die Ausbreitung zum enzephalitischen Vollbild der Erkrankung verhindern [6].
Beim Syndrom der limbischen Enzephalitis sind häufig Anfälle mit temporaler Semiologie vorliegend (Arrestreaktion, starrer Blick, orale und manuelle Automatismen). Oft bestehen zusätzlich Gedächtnisstörungen und affektive Störungen. Bilddiagnostisch finden sich entzündliche Veränderungen in den medialen Temporallappen, im EEG können sich entsprechende Herdbefunde zeigen. Liquordiagnostisch kann in der Basisdiagnostik ein leicht entzündliches Liquorsyndrom vorhanden sein, wobei unauffällige Liquorbasisparameter die Erkrankung nicht ausschließen. Das Syndrom der limbischen Enzephalitis ist mit verschiedenen Antikörpern sowohl gegen Oberflächen- als auch gegen intrazelluläre Antigene assoziiert, ▶ hierzu Tabelle 1.
Bei der Anti-GAD-Enzephalitis treten in der Regel Anfälle mit temporaler Semiologie auf. Typisch, aber nicht pathognomonisch sind musikogen getriggerte Anfälle [7]. Hierbei handelt es sich um fokale bewusst erlebte Anfälle, die durch Hören von spezifischen Tönen oder komplexeren Melodien provoziert werden. Unglücklicherweise handelt es sich dabei nicht selten um von den Betroffenen favorisierte Musik.
Bei der Anti-NMDAR-Enzephalitis sind die Anfälle gering lokalisierend, häufig treten bilateral tonisch-klonische Anfälle auf [4]. Diese treten oft erst im Verlauf von Wochen auf. Initial bestehen bei dieser Erkrankung psychiatrische Symptome mit Halluzinationen, Agitiertheit und Desorganisation. Neben Anfällen kommt es zu dystonen Bewegungsstörungen und zentralen Bewusstseinsstörungen, bei denen eine epileptische von sonstigen enzephalopathischen Symptomen nicht immer sicher zu trennen sind.
Akut-symptomatische Anfälle vs. Autoimmune Epilepsie
Akut-symptomatische Anfälle sind als Anfälle definiert, die in enger zeitlicher Beziehung mit akuten Schädigungen des zentralen Nervensystems stehen, welche metabolisch, toxisch, strukturell, infektiös oder inflammatorisch sein können [8]. Diese Anfälle haben ein geringes Rezidivrisiko nach Abklingen der Akutphase, weshalb keine dauerhafte, über die akute Krankheitsphase hinausgehende anfallssuppressive Therapie empfohlen wird [9]. Die Zeitdauer zwischen Schädigungsereignis und Auftreten der Anfälle beträgt häufig nur wenige Tage. Dieser Zeitraum ist jedoch empirisch und nicht pathophysiologisch festgelegt worden. Bei anhaltender akuter cerebraler Erkrankung können auch Anfälle über diesen Zeitraum hinaus als akut-symptomatisch gewertet werden.
Anfälle im Rahmen einer Epilepsie definieren hingegen eine chronische cerebrale Erkrankung. Eine Epilepsie ist per definitionem nicht heilbar. Eine Heilung würde ein Risiko für weitere Anfälle nicht größer als dem in der gesunden Normalbevölkerung implizieren, was bei Vorliegen einer Epilepsie nicht wieder erreicht wird. Eine Epilepsie kann nach der Definition der ILAE (International League against Epilepsy) nur „überwunden“ werden. Dies gilt nach einer Anfallsfreiheit von 10 Jahren, davon mindestens die letzten 5 Jahre ohne Medikamente [10]. Die Diagnose einer Epilepsie hat somit relevante sozioökonomische Konsequenzen für die Patientinnen und Patienten.
In der aktuellen Klassifikation der Epilepsien der ILAE wurde der Terminus „autoimmune Epilepsie“ etabliert [11]. Dies führte zum zunehmenden Gebrauch dieses Terminus bei Vorhandensein von epileptischen Anfällen assoziiert mit autoimmunen Enzephalitiden. Die Verwendung in diesem Rahmen wurde jedoch zunehmend kritisch diskutiert, da sich in Langzeitverläufen vor allem bei Formen von autoimmunen Enzephalitiden mit Antikörpern gegen Oberflächenantigene gezeigt hatte, dass unter immuntherapeutischer Behandlung in vielen Fällen eine vollständige Remission eintreten kann und insbesondere keine dauerhafte Disposition für epileptische Anfälle und somit keine Epilepsie bestand [12].
Eine Unterscheidung, ob Anfälle bei autoimmunen Enzephalitiden als akut-symptomatisch oder im Rahmen einer Epilepsie vorliegen, ist somit relevant für die Behandlung und Prognose. Eine definitive Abschätzung, wie lange die Akutphase anhält und ob nach der Akutphase eine Epilepsie fortbesteht, ist a priori aktuell nicht möglich, was eine bleibende Herausforderung für die Behandelnden darstellt.
