Die Amyotrophe Lateralsklerose (ALS) ist eine progrediente neurodegenerative Erkrankung, die durch den selektiven Untergang von oberen und unteren Motoneuronen gekennzeichnet ist. Klinisch manifestiert sie sich durch eine Kombination aus spastischen und schlaffen Paresen, Muskelatrophie sowie bulbären Symptomen. In den letzten Jahren hat sich das Verständnis der ALS jedoch von einer rein motorischen Erkrankung hin zu einem multisystemischen neurodegenerativen Prozess erweitert. Neben kognitiven und behavioralen Veränderungen im Sinne des frontotemporalen Spektrums werden zunehmend auch extramotorische Manifestationen beschrieben [1].
Hierzu zählen okulomotorische Auffälligkeiten, Veränderungen der visuellen Verarbeitung sowie strukturelle Veränderungen visueller Bahnen. Vor diesem Hintergrund stellt sich die Frage, ob auch die Retina als Teil des zentralen Nervensystems von den neurodegenerativen Prozessen bei ALS betroffen ist.
Die Retina entsteht embryologisch aus dem Neuroektoderm und weist eine komplexe Verschaltung neuronaler Zelltypen auf, darunter Photorezeptoren, Bipolarzellen, Ganglienzellen und Interneurone. Insbesondere die Axone der retinalen Ganglienzellen bilden den Sehnerv und sind damit funktionell sehr eng mit zentralnervösen Strukturen verknüpft. Diese anatomische und funktionelle Nähe macht die Retina zu einem potenziell geeigneten Modell zur Untersuchung neurodegenerativer Prozesse.
Die optische Kohärenztomographie (OCT) erlaubt eine nicht-invasive, hochauflösende Querschnittsdarstellung der Retina mit einer Auflösung im Mikrometerbereich (▶ Abb. 1). Sie ermöglicht die quantitative Analyse einzelner retinaler Schichten und hat sich in den letzten Jahren als wichtiges Instrument in der neurologischen Forschung etabliert [2, 3].
Retina und OCT als Biomarker
Die OCT basiert auf niederkohärenter Interferometrie und erlaubt die Darstellung unterschiedlicher Gewebestrukturen anhand ihrer Reflexionseigenschaften. Retinale Schichten erscheinen je nach Zelldichte und Zusammensetzung unterschiedlich stark reflektiv, wodurch eine differenzierte Segmentierung möglich wird.
Im Fokus neurodegenerativer Fragestellungen stehen insbesondere:
- die peripapilläre Nervenfaserschicht (pRNFL) als Maß für axonale Integrität
- die Ganglienzellschicht (GCL) als Korrelat neuronaler Zellkörper
- die innere plexiforme Schicht (IPL) als synaptische Verschaltungsebene
Die Kombination aus GCL und IPL wird häufig als Ganglienzellkomplex (GCIPL) analysiert und gilt als sensitiver Marker für neuronalen Zellverlust. Darüber hinaus werden makuläre Gesamtvolumina sowie weitere Schichten wie die innere nukleäre Schicht (INL) untersucht.
In der Multiplen Sklerose konnte eine progressive Ausdünnung der pRNFL als Ausdruck axonaler Degeneration gezeigt werden, die mit klinischer Behinderung korreliert [4]. Bei Alzheimer- und Demenz-Erkrankungen wurden insbesondere Veränderungen der makulären Schichten beschrieben, die mit kognitiven Defiziten assoziiert sind [5, 6]. Auch bei Parkinson-Syndromen finden sich strukturelle Veränderungen der Retina, die vermutlich mit dopaminergen Defiziten in Zusammenhang stehen [7].
Diese Befunde haben die OCT als potenziellen Biomarker in neurodegenerativen Erkrankungen etabliert. Standardisierte Protokolle wie die APOSTEL-Empfehlungen tragen zur Verbesserung der Vergleichbarkeit von Studien bei, können jedoch methodische Unterschiede nicht vollständig eliminieren [2, 3].
Retinale Veränderungen bei ALS
Vor dem Hintergrund dieser Entwicklungen wurde die Retina auch bei der ALS als potenzielles Zielorgan neurodegenerativer Prozesse untersucht. Frühere Studien berichteten über eine signifikante Ausdünnung der pRNFL sowie makulärer Schichten und interpretierten dies als Hinweis auf eine Beteiligung des visuellen Systems [8, 9].
Diese Ergebnisse konnten jedoch in nachfolgenden Untersuchungen nicht konsistent bestätigt werden. Mehrere Studien fanden keine signifikanten Unterschiede zwischen ALS-Patientinnen und -Patienten und gesunden Kontrollen [10]. Auch Metaanalysen zeigen ein heterogenes Bild mit teilweise widersprüchlichen Ergebnissen [11].
Die Ursachen für diese Inkonsistenz sind wahrscheinlich multifaktoriell. Die ALS weist eine ausgeprägte klinische Heterogenität auf, sowohl hinsichtlich des Erkrankungsbeginns als auch der Progressionsgeschwindigkeit. Darüber hinaus unterscheiden sich die untersuchten Kollektive häufig in Bezug auf Krankheitsdauer, funktionellen Status und genetischem Hintergrund.
Ein weiterer wesentlicher Faktor sind methodische Unterschiede zwischen den Studien. Verschiedene OCT-Geräte, unterschiedliche Segmentierungsalgorithmen sowie variierende Definitionen der analysierten Schichten erschweren die Vergleichbarkeit der Ergebnisse. Auch die Qualität der Bildgebung, beispielsweise beeinflusst durch eingeschränkte Fixationsfähigkeit bei fortgeschrittener Erkrankung, kann die Messgenauigkeit beeinträchtigen [2].
Histopathologische Daten zur Retina bei ALS sind bislang begrenzt. Einzelne Arbeiten deuten auf degenerative Veränderungen retinaler Ganglienzellen hin, jedoch fehlen systematische Untersuchungen, die eine klare Zuordnung erlauben. Insgesamt bleibt daher unklar, ob die Retina in relevantem Ausmaß in den Krankheitsprozess einbezogen ist.
Longitudinale OCT-Untersuchungen
Für die Bewertung der klinischen Relevanz potenzieller Biomarker ist die longitudinale Betrachtung entscheidend. Während Querschnittsstudien Unterschiede zwischen Gruppen identifizieren können, erlauben nur longitudinale Daten Aussagen über Krankheitsprogression und zeitliche Dynamik.
Gerade für die ALS besteht ein hoher Bedarf an objektiven Verlaufsparametern, da klinische Skalen wie die ALS Functional Rating Scale (ALS-FRS) zwar grundsätzlich etabliert, jedoch in longitudinalen Untersuchungen sowie zwischen verschiedenen Untersuchern Variabilität zeigen können und sich im Verlauf nur sehr langsam verändern. Ein geeigneter Biomarker sollte Veränderungen frühzeitig erfassen, reproduzierbar sein und mit klinischen Parametern korrelieren.
