F. Blaes
Die Myasthenia gravis (MG) ist eine seltene Erkrankung der neuromuskulären Synapse, die durch Autoantikörper vermittelt wird. Die Inzidenz liegt bei etwa 0.5–5/100.000, wobei Inzidenz und Prävalenz anzusteigen scheinen [1, 2]. Die Erkrankung zeigt zwei Häufigkeitsgipfel, zwischen 20–30 Jahren sind vorwiegend Frauen betroffen, ein zweiter Häufigkeitsgipfel bei 60–70 Jahren zeigt ein Überwiegen männlicher Erkrankter (Übersicht in [3]).
Klinisches Leitsymptom ist eine pathologische Muskelermüdbarkeit, zunächst meist der Augenmuskeln, aber auch anderer Muskelgruppen. Die MG kann auf die Augenmuskeln begrenzt bleiben (okuläre MG) oder auf andere Muskelgruppen übergreifen (generalisierte MG). In 20 % der Fälle ist eine MG mit einem Thymom assoziiert. In den letzten Jahren sind neben der symptomatischen Therapie mit Cholinesterasehemmern, der Thymektomie und den Standardimmunsuppressiva eine Reihe weiterer Immuntherapien für die Myasthenia gravis zugelassen worden. Der vorliegende Artikel gibt eine Übersicht über Neues in der Diagnostik und der Therapie der MG.
Pathophysiologie der Myasthenia gravis
Die MG ist eine Autoantikörper-vermittelte Erkrankung der neuromuskulären Synapse. Dabei können die am häufigsten nachweisbaren Antikörper gegen den Acetylcholinrezeptor (AChR-AK) auf verschiedene Arten die neuromuskuläre Endplatte und die neuromuskuläre Übertragung schädigen: (1) Blockade der ACh-Bindungsstelle: einige Antikörper können die Bindungsstelle des Acetylcholins blockieren. (2) Cross-Linking von AChR: viele Antikörper führen durch Bindung der beiden IgG-Arme an zwei verschiedene AChR zu einem Cross-Linking und nachfolgender Internalisierung mit Abbau der IgG-Rezeptor-Komplexe. (3) Komplement-Aktivierung: da AChR-AK zu den IgG-Subklassen 1 und 3 gehören, aktivieren sie zusätzlich die Komplementkaskade, was durch Bildung des mebrane attack complex die funktionelle Integrität der postsynaptischen Membran verletzt (Übersicht in [4]).
Antikörper gegen die Muskel-spezifische Kinase (MUSK) binden an ein Hilfsprotein des AChRs. Sie gehören zur Klasse IgG4 und können folglich kein Komplement aktivieren. MUSK-AK (und wahrscheinlich auch AK gegen Lipoprotein-Rezeptor-assoziiertes Protein 4 (LRP-4-AK)) interferieren mit dem Clustering von AChR an der postsynaptischen Membran (Übersicht in [5]).
Klinik der Myasthenia gravis
Das Leitsymptom der MG ist die übermäßige Muskelermüdbarkeit der quergestreiften Muskulatur. Zu Beginn der Erkrankung sind häufig die Augenmuskeln betroffen, in etwa 70–80 % generalisiert die Erkrankung (meist in den ersten 2–3 Jahren) auf die Rumpf- und/oder Extremitätenmuskulatur. Daneben können auch Sprech-, Schluck-, und Kaustörungen als bulbäre Muskelbeteiligung vorkommen, auch die Atemmuskulatur kann betroffen sein. Typischerweise nehmen die Symptome im Tagesverlauf oder bei Anstrengung (z. B. Lesen, Fernsehen) zu [6]. Eine akute Verschlechterung mit Beteiligung der Schluck-/Atemmuskulatur wird als myasthene Krise bezeichnet; in einem geringen Teil der Fälle beginnt die Erkrankung bereits als myasthene Krise. Manche Patientinnen und Patienten berichten über Muskelschmerzen, sensible Symptome werden bei einer MG nicht beobachtet.
Bei der klinischen Untersuchung steht der Nachweis einer pathologischen Muskelermüdbarkeit im Vordergrund. Mit Provokationsmanövern kann die übermäßige Muskelermüdbarkeit nachgewiesen werden: beim sogenannten Simpson-Test lässt man die Patientin oder den Patienten bei gerader Kopfhaltung 60 sec nach oben blicken, was zu einer Verstärkung einer vorbestehenden Ptose oder zu einem Neuauftreten einer Ptose oder von Doppelbildern führen kann. Bei einer schon spontan vorhandenen Ptose kann der sogenannte Eisbeuteltest diagnostisch wegweisend sein: ein auf das Auge für 2–3 min aufgelegter Eisbeutel führt bei einer MG, nicht aber bei anderen Erkrankungen zu einer deutlichen Besserung der Ptose [7].
Auch die Rumpf- und Extremitätenmuskulatur kann mit entsprechenden Provokationsmanövern (Halteversuche) überprüft werden. Im Verlauf wird häufig eine standardisierte Untersuchung der Muskel-
ermüdbarkeit durchgeführt, dabei wird der sogenannte quantitative Myasthenie Score (QMG) bestimmt. Dieser ist neben dem MG-ADL Score für die Therapiebeurteilung im Verlauf der MG von Bedeutung [8]. Eine grobe, aber gut praktikable Einteilung des Schweregrades der MG ist durch die MGFA-Klassifikation möglich (▶ Tab. 1).
Inzwischen kann man klinisch und immunologisch verschiedene Subtypen der MG abgrenzen, woraus sich unterschiedliche Behandlungsstrategien ergeben (▶ Tab 2) [9, 10].
Diagnostik der Myasthenia gravis
Labordiagnostik
Neben einigen differenzialdiagnostisch wichtigen Laborparametern wie der Creatinkinase (CK) im Serum zur differenzialdiagnostischen Abgrenzung von Myopathien ist die Bestimmung von Autoantikörpern ein zentraler Bestandteil der Myastheniediagnostik. Bei der MG können Autoantikörper gegen verschiedene Strukturen der neuromuskulären Synapse auftreten:
Acetylcholinrezeptor-Antikörper (AChR-AK) sind bei etwa 80 % der MG-Patientinnen und Patienten nachweisbar und treten praktisch nie bei Gesunden und nur sehr selten bei Patientinnen und Patienten mit anderen Autoimmunerkrankungen auf (Übersicht in [11]). Bei rein okulärer MG sind lediglich etwa 50 % der Patientinnen und Patienten AChR-AK-positiv.
Antikörper gegen die Muskel-spezifische Kinase (MUSK-AK) binden an die Muskel-spezifische Kinase, ein Transmembranprotein, das unmittelbar mit dem AChR assoziiert ist [12]. Klinisch haben MUSK-AK-positive MG-Patientinnen und Patienten häufiger eine Beteiligung fazialer, bulbärer und axialer Muskeln, häufig auch Muskelatrophien [13]. Die Thymushistologie ist bei MUSK-AK-positiven Patientinnen und Patienten in der Regel normal, Thymome werden hier praktisch nie beobachtet [14]. Die Häufigkeit von MUSK-AK bei der Myasthenie scheint etwa bei 3–5 % aller Fälle bzw. 25–30 % der AChR-AK negativen MG zu liegen.
Antikörper gegen Lipoprotein-Rezeptor-assoziiertes Protein 4 (LRP4-AK) wurden 2011 und 2012 erstmals bei vorher seronegativer MG beschrieben [15, 16]. In Deutschland scheinen isoliert LRP4-AK-positive Patientinnen und Patienten in < 1 % der MG Fälle vorzukommen, ein sicher unterscheidbarer klinischer Phänotyp scheint hieraus nicht zu resultieren [17].
Titin-Antikörper können bei Patientinnen und Patienten < 50 Jahren auf das Vorliegen eines Thymoms hinweisen [18]. Allerdings besteht hier keine vollständige Trennschärfe, sodass auch bei negativem Titin-Antikörperbefund ein Thymom bei Patientinnen und Patienten < 50 Jahren vorliegen kann. Bei Patientinnen und Patienten > 50 Jahren treten diese Antikörper häufiger auch ohne begleitendes Thymom auf, wobei die Häufigkeit von Titin-Antikörpern bei der late-onset MG mit zunehmendem Lebensalter ansteigt [19].
Neurophysiologie
Der Goldstandard der neurophysiologischen Untersuchung bei MG ist die repetitive Stimulation. Die häufigsten verwendeten Muskeln sind die Mm trapezius, deltoideus, orbicularis oculi und nasalis. Dabei wird die pathologische Muskelermüdbarkeit elektrisch durch eine repetitive 3 Hz-Stimulation nachgestellt (Übersicht in [20]). Gemessen wird dann die prozentuale Abnahme (Dekrement) zwischen dem 1. Potenzial und dem niedrigsten der ersten fünf Potenziale (▶ Abb. 1). Ein Dekrement > 10 % wird als sicher pathologisch angesehen und findet sich bei etwa 30 % der rein okulären MG und bei 75–80 % der generalisierten MG-Patientinnen und Patienten. Ein negatives Dekrement schließt also eine MG nicht aus, umgekehrt kann ein leichtes Dekrement auch bei anderen Erkrankungen vorkommen. Bei unsicherer Klinik sollte daher zusätzlich eine Myographie erfolgen, in seltenen Fällen ist eine sogenannte Einzelfaser-Elektromyographie (single fiber electromyography SFEMG) notwendig [21].
Pharmakologische Tests
Vereinzelt wird der früher regelmäßig durchgeführte Edrophoniumtest auch heute noch durchgeführt. Dabei wird der kurz wirksame Cholinesteraseinhibitor Edrophonium intravenös injiziert. Eine Verbesserung der Muskelkraft ist meist nach 30–45 sec festzustellen und hält etwa 4–5 min an (Übersicht in [22]).
Interkostalmuskelbiopsie
Bei seronegativen (Autoantikörper-negativen) Patientinnen und Patienten mit fehlendem Dekrement kann in manchen Fällen eine Interkostalmuskelbiopsie mit Nachweis von Komplement- und/oder IgG-Ablagerungen an der neuromuskulären Synapse erfolgen [23]. Das Verfahren ist jedoch bisher erst an wenigen Zentren standardisiert und validiert.
Umfelddiagnostik
Ca. 20 % der Patientinnen und Patienten mit MG haben ein begleitendes Thymom. Darüber hinaus liegt bei 70 % der EOMG-Patientinnen und Patienten eine follikuläre Thymushyperplasie vor. Daher muss be jeder Patientin und jedem Patienten mit einer MG eine Computertomographie oder Kernspintomographie des Thorax erfolgen.
Da die MG häufig mit Zweitautoimmunerkrankungen assoziiert ist, sollten klinische Zeichen weiterer Autoimmunerkrankungen überprüft werden, auch die Bestimmung der Schilddrüsenhormone und Schilddrüsen-Antikörper ist notwendig, da Schilddrüsenerkrankungen die häufigste Begleiterkrankung bei einer MG darstellen.
