Die Amyotrophe Lateralsklerose (ALS) ist eine Multisystemdegeneration, die primär das pyramidal-motorische System betrifft. Darüber hinaus sind auch extramotorische Hirnregionen, darunter Basalganglien, Kleinhirn sowie insbesondere Frontal- und Temporallappen, in den neurodegenerativen Prozess einbezogen. Das Ausmaß der TDP-43-Ablagerungen in diesen Strukturen bestimmt die Ausprägung klinischer Funktionsdefizite. Diese manifestieren sich vor allem in Form von Kognitions- und Verhaltensstörungen und werden unter der Bezeichnung ALS-frontotemporale Spektrumerkrankungen (ALS-FTSD) zusammengefasst [1]. Hierzu zählen milde Formen der Kognitions- und/oder Verhaltensbeeinträchtigung („fronto-temporales Syndrom“) ebenso wie das Zusammengehen der ALS mit einer frontotemporalen Demenz (FTD).
Die Hälfte aller betroffenen Personen weist keine Kognitions- und Verhaltensstörungen auf, und nur 15 % aller Fälle von FTD sind mit einer ALS assoziiert. Die FTD ist kein Endpunkt, den jeder ALS-Patient erreicht, der ausreichend lange mit der Lähmungserkrankung lebt. Wäre dem so, müssten alle langzeitbeatmeten ALS-Patienten dement sein. Stephen Hawking (1942–2018), der seit seinem 20. Lebensjahr an einer ALS litt, war auch nach 56 Krankheitsjahren nicht dement.
Über die Determinanten, die darüber bestimmen, dass die eine Hälfte der ALS-Patienten Kognitions- und Verhaltensstörungen hat, die andere nicht, wissen wir bei den nicht-genetischen Formen (90 %) wenig. Bezogen auf die genetischen Formen (10 %) können die meisten ALS-verursachenden Gene auch eine FTD verursachen, voran das C9orf72-Gen [2]. Andere Gene, wie FUS und SOD1, führen zu einer ALS, aber selten oder so gut wie nie zu einer FTD [3, 4]; wieder andere zu einer FTD, aber zu keiner ALS (MAPT, GRN). Es handelt sich bei der ALS-FTD somit um ein Spektrum, an dessen einem Ende sich die ALS befindet als rein motorische Erkrankung (ohne FTD), am anderen die FTD als reine Verhaltens- oder Sprachvariante (ohne ALS). Der molekulargenetische Zusammenhang zwischen diesen beiden Polen stellt sich über das pathologisch veränderte Protein TDP-43 [5] und das mutierte Gen C9orf72 [6, 7] her.
Ein vertieftes Verständnis der Resilienzmechanismen innerhalb der frontotemporalen Netzwerke, die ALS-Patienten vor Kognitions- und Verhaltensstörungen schützen, könnte wichtige Erkenntnisse zur Entwicklung neuer therapeutischer Ansätze eben dieser Kognitions- und Verhaltensstörungen bei der ALS liefern. Vor diesem Hintergrund erscheint die ALS als eine für wissenschaftliche Zwecke in besonderem Maße geeignete Modellerkrankung der kognitiven Neurologie.
